Висок крвен притисок, шок, Атероск Макс Планк општество
Крвта постојано се пумпа низ човечкото тело. Крвта обезбедува опстанок со снабдување на сите области на телото со кислород и хранливи материи. Ова е можно само со постојано прилагодување на пропустливоста на садовите и силата на контракција на wallидот на мускулните крвни садови на променливите услови. Ако малите артерии се контрахираат премногу, се развива висок крвен притисок; ако состојбата на контракција е недоволна, крвниот притисок ќе се намали и може да се појави циркулаторен шок. Нарушувања на пропустливоста на внатрешниот слој на крвните садови, исто така, доведуваат до нарушувања во снабдувањето со ткиво, а таложење на масти како холестерол доведува до воспалителни промени во васкуларниот wallид, кои потоа доведуваат до атеросклероза.
Theидот на крвните садови се состои главно од еластични влакна и мускулни клетки, чија состојба на контракција го регулира дијаметарот на крвните садови. Внатрешноста на крвниот сад е обложена со тенок слој на клетки наречен ендотел. Мазните васкуларни мускули и ендотелот се во постојана интензивна размена. Покрај тоа, нивната функција е регулирана од хормони и невротрансмитери кои се ослободуваат од нервите во vesselидот на крвниот сад. Повеќето од овие васкуларни активни медијатори работат преку т.н. рецептори споени со Г-протеин (Сл. 1).
Поедноставена претстава на wallидот на крвниот сад со главните типови на клетки, ендотелијалните клетки и мазните мускулни клетки, како и нивно регулирање преку рецептори споени со Г-протеин (црна) и низводно Gq/G11 (сина) и сигнална патека со посредство на G12/G13 (црвена).
Откривање на индуцирана ткивна специфична рекомбинација со помош на трансгени животни кои изразуваат индуцирана верзија на рекомбиназата Cre специјално во ендотелијалните клетки (tie2-CreERT2) и во мазните мускулни клетки (SMMHC-CreERT2). Откривањето беше извршено со спарување на Cre-трансгенични животни со репортерска линија Cre, што изразува црвен флуоресцентен протеин (домат) во не-рекомбинирани клетки, додека зелен флуоресцентен протеин (EGFP) изразува во рекомбинирани клетки.
Користејќи глувци во кои гените на под-единиците на G протеините Gq/G11 и G12/G13 беа обележани со секвенци за препознавање loxP [2, 3] сега беше можно да се испита улогата на овие централни патеки на сигнализација во клетките на васкуларниот wallид во нормални и патолошки услови.
Молекуларни механизми на алергиски циркулаторен шок
Анафилактичкиот шок е особено тешка и фулминантна, акутно опасна по живот алергиска реакција која обично се активира од лекови, отров од инсекти или други алергени. Фреквенцијата на анафилактички реакции значително се зголеми во последните неколку децении [4]. Чувствителните лица можат да претрпат анафилактичен шок откако добиле алерген, што потоа предизвикува ослободување на разни медијатори од мастоцитите и базофилните леукоцити. Медијатори, како што се хистамин, протеази, „Фактор за активирање на тромбоцити (ПАФ)“ или разни леукотриени и простаноиди, тогаш дејствуваат локално и системски, предизвикувајќи драматичен пад на крвниот притисок, нарушување на функцијата на ендотелијалната бариера, нарушувања на срцевиот ритам, пад на телесната температура, Може да предизвика поплаки слични на астма и разни симптоми во дигестивниот тракт и на кожата. Се претпоставува дека комбинацијата на овие ефекти на медијатор во различни системи на органи доведува до опасна по живот клиничка слика на анафилактичен шок.
Повеќето од медијаторите формирани за време на анафилактичен шок дејствуваат на разни телесни клетки (како што се имуни клетки, клетки на срцеви мускули и ендотелијални клетки) преку рецептори кои се спојуваат со G протеините Gq/G11 и G12/G13. Индуцираната елиминација на G протеините Gq/G11 и G12/G13 во ендотелните клетки немаше очигледни последици за нормалната функција на васкуларниот систем. Регулацијата на крвниот притисок, како и нормалната размена на супстанции преку васкуларниот wallид останаа без влијание. Кај животните со ендотелијален дефицит за сигналната патека со посредство на Gq/G11, сепак, различните медијатори повеќе не доведуваат до отворање на ендотелијалната бариера на вообичаен начин. Системската администрација на медијаторот PAF доведува до слика слична на циркулаторниот шок кај нормалните животни, што обично се поврзува со смртта на животните. Интересно, глувците со недостаток на Gq/G11 беа заштитени од овој ефект од страна на PAF. Оваа интересна улога на Gq/G11 во ендотелот на садовите беше потврдена кај различни модели на анафилактичен шок (Сл. 3).
Дефекти во регулацијата на ендотелната бариера кај глувците со дефицит на Gαq/Gα11 специфични за ендотелијалните клетки. А) Тек на крвниот притисок кај глувци од див тип и кај глувци со специфичен дефицит на Gαq/Gα11 во ендотелијалните клетки (EC-q/11-ko; сина) и недостаток на Gα12/Gα13 (EC-12/13-ko; црвена) по администрација на медијаторот хистамин . Б) Преживување на глувци од див тип и специфични за глутен глук-глук-глув глушец специфичен за ендотелијалните клетки по инјектирање на анафилактичен медијатор PAF. В) Кривини на преживување на глувци од див тип и специфични за глувци со недостаток на ендотелијални клетки Gαq/Gα11- и Gα12/Gα13 откако ќе предизвикаат сериозна анафилактичка реакција. Овие резултати беа објавени во журналот за експериментална медицина [5].
Индукцијата на сериозна анафилактична реакција, која е поврзана со смрт на животни од див тип, немаше речиси никакви видливи последици кај глувците со ендотелијален недостаток на Gq/G11 [5]. Овие животни биле заштитени од најтешките анафилактички реакции. Очигледно, активирањето на патот на трансдукција на сигналот со посредство на Gq/G11 преку разни рецептори на ендотелијалните клетки е клучниот механизам со кој шокот, обично фатален, се јавува при тешки анафилактички реакции. Бидејќи деактивирањето на оваа патека на ендотелијалниот сигнал нема никакво влијание врз нормалната функција на васкуларниот систем, но ги штити животните од фаталните ефекти на воспалителни и анафилактички медијатори, овие сигнални молекули претставуваат интересна нова целна структура за фармацевтски производи кои се корисни во профилакса или третман на анафилактички реакции може да биде.
Зошто премногу сол го зголемува крвниот притисок
Повеќе од една четвртина од возрасната популација во светот страда од висок крвен притисок (хипертензија), еден од најважните фактори на ризик за кардиоваскуларни болести [6]. Во многу случаи, еден од предизвикувачките фактори во хипертензијата е зголемената потрошувачка на сол, која продолжува да расте во последните децении, а во индустриските земји обично е помеѓу пет и десет грама трпезариска сол на ден (Сл. 4).
Внесувањето на сол е релативно високо во повеќето развиени земји со 5-10 грама на ден. Поголемиот дел од солта се додава во храната како дел од нејзината индустриска обработка. Само мал дел завршува во храната преку крајниот потрошувач.
Повеќе од 80% од оваа количина сол се додава во храната за време на неговото производство и преработка, само соодветно мала количина е содржана во природните компоненти на храната или доаѓа од локалната кујна.
Главниот механизам со кој телото лачи релативно големи количини сол е со зголемување на крвниот притисок, со што се зголемува количината на сол и вода што се излачуваат преку бубрезите. Додека овие механизми кои лежат во основата на хипертензија предизвикана од сол се добро испитани, сè уште е нејасно што предизвикува васкуларен отпор, а со тоа и покачување на крвниот притисок по администрација на сол [7]. Различни васкуларни договорни медијатори се сомневаат дека предизвикуваат хипертензија зависна од сол, што преку рецептори споени со Г-протеини доведува до контракција на васкуларните мускули и со тоа до зголемување на васкуларниот отпор и крвниот притисок.
А) Тек на крвниот притисок кај животни од див тип и по индукција на недостаток на Gαq/Gα11 (Sm-q/11-ko; сино) или Gα12/Gα13 (Sm-13/13-ko; црвено) кај глувци. Крвниот притисок се мереше телеметрично во текот на неколку недели. Б) Тек на крвниот притисок кај животни од див тип, како и кај животни со недостаток на Gαq/Gα11 и Gα12/Gα13 во мазните васкуларни мускули пред и по активирање на осетлива на сол хипертензија со третирање на животните со минералокортикоид DOCA и зголемена концентрација на сол во водата за пиење. Крвниот притисок се одредуваше телеметрично во текот на неколку недели. Овие резултати беа објавени во списанието Nature Medicine [8].
Васкуларни стегачки медијатори, кои дејствуваат преку такви рецептори, активираат две паралелни сигнални патеки во васкуларните мускулни клетки со цел да предизвикаат контракција. Една од двете сигнални патишта е со посредство на G протеините Gq/G11 и доведува до зголемување на слободната концентрација на Ca 2+, додека другата сигнална патека е со посредство на G протеините G12/G13 и доведува до активирање на протеинот Rho (Сл. 1) Индуцираната деактивација на сигналната патека со посредство на Gq/G11 во мазните васкуларни мускули доведе до значително намалување на базалниот крвен притисок кај животните [8]. Во исто време, сепак, животните не развиле никаква хипертензија по зголемената администрација на сол (Сл. 5) Од друга страна, ако се исклучи сигналната патека со посредство на G12/G13, нормалниот крвен притисок останува непроменет. Сепак, дури и овие животни не покажаа значително зголемување на крвниот притисок кога им беше дадена диета богата со сол (Слика 5).
Сигналната патека со посредство на Gq/G11 е неопходна за одржување на нормалниот крвен притисок, како и за развој на хипертензија зависна од сол, додека, интересно, сигналната патека со посредство на G12/G13 не игра улога во одржување на нормалниот крвен притисок, но е неопходна за развој хипертензија предизвикана од сол е [8]. Овие откритија ја поддржаа хипотезата дека различните медијатори кои ги активираат рецепторите поврзани со Г-протеините навистина играат централна улога во активирање на хипертензија зависна од сол. Бидејќи блокадата на сигналната патека со посредство на G12/G13 нема никакво влијание врз базалниот крвен притисок, но спречува покачување на крвниот притисок кога исхраната е висока со сол, овој сигнален пат, кој се состои од разни компоненти, е идеална целна структура за нови лекови за намалување на крвниот притисок Ефектот треба да биде ограничен на намалување на хипертензијата, а не на ризик од прекумерно намалување на крвниот притисок, на пр. Б. по предозирање - ризик што мора да се прифати со многу антихипертензивни лекови кои во моментов се користат.