Вклучување на белите дробови кај возрасни пациенти со вродени метаболички нарушувања - Цел текст -
Центар на молекулите на Маледиите
Универзитетски центар за болнички центар Ваудоис (CHUV)
Авенија де Бомонт 29, 1011 Лозана, Свис
Поврзани написи за "
Резиме
вовед
Вродени грешки во метаболизмот (ИЕМ) се предизвикани од недостаток на ензим или абнормалност што може да доведе до акумулација или недостаток на одреден метаболички производ во разни органи. Во моментов има околу 500 познати болести кај луѓето кои се предмет на метаболички нарушувања. Со развојот на нови техники кои овозможуваат идентификување на нови биохемиски и молекуларни аномалии, овој број продолжува да расте [1]. Вродени метаболички болести се ретки кога се гледаат индивидуално; сепак, земени заедно тие влијаат на 1 од 1000 луѓе. [2] Повеќето болести клинички се манифестираат во детството; сепак, доцните форми и оние со подолго време на преживување се забележуваат и кај возрасни од сите возрасти. Иако најголемите академски центри имаат специјалисти за метаболизам со искуство во IEM, тоа е обично општите лекари со кои овие пациенти први доаѓаат во контакт [3].
Од патофизиолошка гледна точка, IEM може да се додели на следниве три категории (Таб. 1):
Табела 1
Карактеристики на вродени метаболички заболувања кај возрасни со белодробни манифестации
1) Болести со вклучување на сложени молекули: Оваа група се однесува на клеточни органели и вклучува болести во кои е нарушена синтезата или распаѓањето на сложените молекули. Сите нарушувања на лизозомалното складирање (ЛСД), пероксизомалните болести и вродени нарушувања на гликозилацијата и синтезата на холестерол спаѓаат во оваа група.
2) Болести со вклучување на мали молекули, што резултира со интоксикација: Оваа група вклучува вродени нарушувања на средниот метаболизам (повеќето органски ацидурија, нарушувања на уреа циклус, нетолеранција на шеќер и метална интоксикација), кои доведуваат до акутна или прогресивна интоксикација со акумулација на токсични Направете врски проксимално со метаболичкиот блок.
3) Болести кои првенствено влијаат на метаболизмот на енергијата: Оваа група вклучува ИЕМ со симптоми кои главно се предизвикани од недостаток на енергија, вклучувајќи митохондријални заболувања и нарушувања на гликолизата, метаболизам на гликоген, метаболизам на креатин, оксидација на масни киселини и метаболизам на кетон.
ИЕМ обично не се манифестира првенствено во белите дробови, но во некои случаи може да има значителна белодробна инволвираност со соодветно тешки респираторни компликации [4,5,6]. Зафатеноста на белите дробови може да биде доцна манифестација на комплексна, мултисистемска болест, а од време на време може да биде единствената манифестација на основната ИЕМ.
Во оваа статија за преглед, фокусот е ставен на одредени ИЕМ со вклучување на белите дробови кај возрасните. Читателот добива преглед на дијагностика, општо управување со болести и специјални терапии за респираторни манифестации.
Болести кои вклучуваат сложени молекули
Повеќето IEM со зафатеност на белите дробови спаѓаат во група на болести кои се поврзани со нарушување на сложените молекули, поточно болести на лизозомското складирање. Лизозомите се неопходни за интрацелуларно распаѓање на разни биолошки молекули како што се гликолипиди, олигосахариди и гликопротеини. Дефектите во лизозомалните ензими доведуваат до акумулација на соодветните подлоги во рамките на органелите и до прогресивна дисфункција на погодениот систем. Во зависност од тоа каде се јавува складирање, симптомите може да варираат. Заедничко за многу лизозомални болести, сепак, е тоа што тие се поврзани со грубост на карактеристиките на лицето, хепатоспленомегалија, коскени заболувања и/или невролошки нарушувања. Подгрупите на ЛСД со пулмонално вклучување вклучуваат сфинголипидози и мукополисахаридози (МПС).
Сфинголипидози
Болеста Ниман-Пик тип А (НП-А) и тип Б (НП-Б) се автозомно рецесивно наследно заболување, кои се карактеризираат со недостаток на активност на кисела сфингомиелиназа (АСМ), лизозомален ензим, кој е кодиран од генот SMPD1 се базира на [7]. НП-А е сериозна невродегенеративна болест на новороденчето што обично резултира со смрт во првите три години од животот, додека НП-Б се карактеризира со подоцнежна појава и полесна манифестација од НП-А. Со НП-Б, повеќето пациенти ќе достигнат зрелост. Примарната супстанција за складирање во НП-Б е сфингомиелин, важна структурна компонента на клетките. Од клиничка перспектива, секој возрасен пациент со спленомегалија и диспнеа треба да се процени за НП-Б. Спектарот на оштетување се движи од асимптоматски курсеви до тешка респираторна инсуфициенција, во која пациентот бара постојано снабдување со кислород [8,9,10]. Скоро сите возрасни пациенти имаат интерстицијално заболување на белите дробови. Во староста, прогресивната белодробна инфилтрација доведува до висок морбидитет и морталитет [11].
Патофизиолошки, белодробното заболување доведува до акумулација на макрофаги оптоварени со липиди во алвеоларни простори и септи, бронхијални wallsидови и во плеврата. Како резултат, волуменот на белите дробови е сè повеќе ограничен и размената на гасови е нарушена [12]. Дифузни ретикуларни интерстицијални инфилтрати може да се видат на рендгенски зраци на градите и HR-CT (компјутерска томографија со висока резолуција). Линеарните густини и непроирноста на млечното стакло се надвисуваат едни со други во неправилни интервали, создавајќи модел познат како „лудо поплочување“ [13] (слика 1). Повеќето од погодените покажуваат нарушувања на прогресивната размена на гасови, иако степенот на радиолошките наоди не мора да е во корелација со оштетувањето на функцијата на белите дробови [14]. Хистолошкиот преглед обично открива алвеоли со вакуолизирани пенести клетки (макрофаги) (Слика 2), кои се нарекуваат „морски сини хистиоцити“ поради сината боја во дамката во мај Гиемза [15,16].
Сл. 1
HR-CT (компјутеризирана томографија со висока резолуција) слики на градниот кош на 51-годишен машки пациент со болест на Ниман-Пик тип Б. Може да се забележи фина компресија на алвеоларните септи во горните белодробни зони (а) Во средина (б) и долните белодробни зони (в) има рамни, заматени стаклени слични непроitiesирности со локално надредени задебелени септи и мали региони на вдлабнат паренхим, кои се појавуваат како „луди поплочувачки“ обрасци.
Сл. 2
Хистолошка слика на пенливи макрофаги кај 51-годишен машки пациент со болест на Ниман-Пик тип Б.
Дијагнозата се поставува врз основа на намалената активност на АСМ кај изолирани леукоцити и/или култивирани фибробласти и со идентификување на мутации кои предизвикуваат болест во генот SMPD1. Терапијата за НП-Б главно е поддршка. Пациентите со симптоматско рестриктивно белодробно заболување треба да добијат вентилаторна помош доколку е потребно. Во поединечни случаи со сериозно заболување на белите дробови, бронхоалвеоларната лаважа се покажа како корисна [17]. Во моментов се испитува ензимска терапија за замена (ЕРТ): Неодамна започнатата студија за олипудаза-алфа е рандомизирана, повеќецентрична фаза II/III студија за проценка на ефикасноста и безбедноста на рекомбинантен АСМ кај луѓето кај пациенти со НП-Б. Фазата I, која беше спроведена со пет пациенти, покажа охрабрувачки резултати, бидејќи по 26 недели од третманот може да се демонстрира подобрување на размената на гасови и интерстицијално заболување на белите дробови [18]. Затоа се препорачува внимателно следење на пациентите со рутински HR-CT и тестови за пулмонална функција за да се идентификуваат оние кои може да имаат корист од поддршка за поддршка сè додека не се добие понатамошна терапија.
Гошеровата болест е автосомно рецесивно наследно заболување предизвикано од недостаток или намалена активност на глукоцереброзидаза, лизозомален ензим кодиран од генот ГБА. Примарниот метаболички дефект се заснова на блокада на лизозомското распаѓање на глукозилцерамидите, што доведува до акумулација на макрофаги оптоварени со липиди (т.н. клетки на Гочер) во црниот дроб и слезината, како и во коскената срцевина, централниот нервен систем (ЦНС) и белите дробови [24].
HR-CT открива интерлобуларно, септално и интралобуларно интерстицијално згуснување, неправилни плеврални интерфејси и матно заматеност на стакло како израз на алвеоларна и интерстицијална зафатеност на белите дробови [29]. Хистолошки, клетките на Гоше во алвеолите содржат обилно количество цитоплазма, што покажува избраздена структура слична на „стуткана ткивна хартија“. Дијагнозата се потврдува со откривање на намалена активност на ензимот глукоцереброзидаза во изолирани леукоцити и идентификување на мутации во генот ГБА кои предизвикуваат болест. Типичните клетки на Гочер може да се појават во биопсијата на коскената срцевина. Покрај тоа, може да се открие зголемување на активноста на ензимот хитотриозидаза. Ова е чувствителен маркер за складирање на макрофаги и се користи за следење на напредокот на третираните пациенти.
Два терапевтски пристапи се достапни: 1. ЕРТ со рекомбинантна хумана глукоцереброзидаза или 2. терапија за намалување на супстрат со миглустат. Пациенти со тип 1 болест на Гоше реагираат добро на ЕРТ [30] и покажуваат подобрување на хепатоспленомегалија, хематолошки параметри и благосостојба [31]. Пулмоналните манифестации, сепак, реагираат многу поинаку на ЕРТ [30]. Шифман и др. [32] објавија дека комбинираната терапија со миглустат и ЕРТ може да има позитивни ефекти бидејќи ја подобрува функцијата на белите дробови.
Фабрилната болест е наследен дефект на Х-поврзан лизозомален ензим α-галактозидаза А, што доведува до прогресивна акумулација на неутрални гликосфинголипиди (GSL) во разни клетки и ткива, главно во подцити, срцеви мускулни клетки и васкуларни клетки (мазни мускулни клетки и ендотелијални клетки) [1] . Интрацелуларното складирање на GSL и ремоделирањето на садот доведува до функционални нарушувања на клетките и намалување на перфузијата на органите со резултат на воспалителна реакција, фиброза и оштетување на органите, што на крајот доведува до рана смрт [33].
Повеќето (хемизиготни) машки пациенти со класична форма на болеста (преостаната активност на ензимите)