Автозомно доминантно полицистично заболување на бубрезите

Кон, Волфганг; Валц, Герд

Резиме
Автозомно доминантно полицистично заболување на бубрезите
Вовед: Автозомно доминантно полицистично заболување на бубрезите (ADPKD) е една од најчестите наследни заболувања, заболувајќи од 4-6 милиони пациенти ширум светот. Мутациите во гените PKD1 или PKD2 доведуваат до бубрежни цисти, кои предизвикуваат откажување на бубрезите во последната фаза во период од 50 години. Методи: Преглед на селективна литература. Резултати: ADPKD е системска болест со различни екстраренални манифестации, вклучувајќи интракранијална и аортна аневризма, валвуларни аномалии, дивертикулоза и цисти во црниот дроб и панкреасот, како и бубрежни компликации, како што се хипертензија, синдроми на хронична болка, формирање на камен, и инфекција, крварење или прекин на цисти, сето тоа мора да се има предвид.Дискусија: До неодамна, терапијата се состоеше од антихипертензивен третман и управување со компликации. Фармаколошките третмани насочени кон забавување на прогресијата на ADPKD, добиени од успешни третмани кај животински модели, беа воведени кон крајот на 2006 година.
Dtsch Arztebl 2007; 104 (44): А 3022-8
Клучни зборови: полицистична бубрежна болест, молекуларна медицина, генетска мутација, ренална инсуфициенција, дијагноза, диференцијална дијагноза

Инфекции на цисти
Инфекцијата на единечни цисти е честа компликација на ADPKD. Бидејќи цистите обично немаат врска со уринарниот тракт, инфекциите со цисти може да резултираат со откривање на стерилна урина. E. coli и други грам-негативни микроби се меѓу најчестите патогени, како и кај типичните инфекции на уринарниот тракт. Сепак, некои антибиотици, особено аминогликозиди, слабо продираат во цистите и не постигнуваат доволна концентрација во цистичната течност (9). Во клиничката пракса, кинолоните се претпочитаат бидејќи тие имаат добра пенетрација на цисти. Третманот на повторливи или конзервативно неконтролирани инфекции е тежок. Инфицираните цисти честопати не можат да се лоцираат со сигурност радиолошки, така што повремено е неопходна нефректомија. Нефролитијаза се јавува кај 20-30% од пациентите со ADPKD. Честопати слабата концентрација на слабост и полиуријата, клинички игра подредена улога.

Синдром на фон Хипел Линдау
Автозомно доминантно наследување на синдромот Вон Хипел-Линдау (VHL) се карактеризира со комбинација на хемангиобластоми - особено во мрежницата и малиот мозок - карциноми на бубрежните клетки и повремена појава на фохромоцитоми (12). Во раните фази, може да се појават предканцерозни цисти на бубрезите што доведуваат до зголемување на бубрезите и кои можат да бидат измамливо слични на ADPKD. Ограничување на функцијата на бубрезите не се забележува кај синдромот VHL. Семејната историја, која често укажува на тумори во раниот живот, е важна, но исто така често се јавуваат и спонтани мутации.

Туберозна склероза
Автозомна доминантна туберозна склероза се јавува со фреквенција од 1: 5000 до 10 000 и е предизвикана од мутации на генот TSC1 или TSC2 (13). Особено, мутациите на TSC2, кои се наоѓаат во непосредна близина на генот PKD1 на хромозомот 16, доведуваат до полицистични промени во бубрезите слични на ADPKD. Ангиомиолипома на бубрезите, ангиофиброми, ретинални хамартоми и бенигни неврокутани тумори овозможуваат диференцијација.

Автозомно рецесивно полицистично заболување на бубрезите
Автозомно рецесивно полицистично заболување на бубрезите (ARPKD) се базира на мутација на генот PKHD1. Обично се манифестира перинатално и се карактеризира со хипоплазија и портална фиброза, како и хиперехоични бубрези со повремени кортикални цисти (1). Во поединечни случаи, дијагнозата се поставува само во доцната адолесценција (e12).

Нефронофтиза
Мутациите во 6 различни гени (NPHP1 до NPHP6) предизвикуваат автосомно рецесивно заболување. Се карактеризира со формирање на цисти на кортикомедуларниот спој без значително зголемување на бубрезите и обично доведува до крајна бубрежна инсуфициенција пред 20-та година од животот (1, 14). Карактеристични се бројни екстраренални манифестации како што се ретинатис пигментоза, церебеларна атаксија, окуломоторна апраксија и хепатомегалија (табела).

Медуларна цистична бубрежна болест
Автозомно доминантно медуларно цистично заболување на бубрезите (MCKD) е предизвикано од мутации на MCKD1 или MCKD2 (протеин Tamm-Horsfall); генската мутација на хромозомот 1q21 на кој се базира MCKD1 сè уште не е позната. Бидејќи терминалната бубрежна инсуфициенција се јавува на возраст од 30 до 60 години, честопати е тешко да се разликува оваа болест од ADPKD. Сепак, 95% од сите ADPKD болести се одговорни за тоа (15, 16). PKD1 и PKD2 се наоѓаат на хромозомите 16 и 4 и кодираат за двата протеини полицистин-1 и полицистин-2. Полицистин-1 е голем, мембрански закотвен протеин со околу 4.330 аминокиселини (14, 15, e13). Нејзината точна функција е непозната. Полицистин-1 комуницира со полицистин-2 (е15, 16). Полицистин-2 е калциум-пропустлив јонски канал од семејството TRP (16) и се наоѓа и на плазматската мембрана и во ендоплазматскиот ретикулум (ЕР). Во ЕР промовира празнење на резервите на калциум во ЕР по стимулација на рецепторите во плазматската мембрана (е 17).

Уста за нокаут PKD1/PKD2
Експериментите за бришење („нокаут“) кај глувци ја покажаа важноста на PKD1 и PKD2 во патогенезата на ADPKD (17, 18, e18-21). Интересно, сепак, само хомозиготните животни се разболуваат, додека хетерозиготните животни покажуваат релативно незабележителен тек (e18). Таканаречената теорија со два удари ја објаснува контрадикторноста на човековите болести (18, 19). Потоа - слично на гени супресори на туморот - мутација на герминативната линија е прво наследена од еден од родителите (Слика 1). Само тубуларните клетки во кои се јавува втора, соматска мутација, имаат потенцијал да формираат цисти. Оваа теорија може да објасни зошто само околу 1% од сите нефрони развиваат цисти.

Цилијарна хипотеза за формирање на цисти
Скоро сите клетки на цицачите имаат цилии. Хипотезата за цилија (20) се појави пред повеќе од 10 години со анализата на цистичниот глушец („Оак Риџ полицистичен бубрежен глушец“). Овој модел на глушец носи мутација во есенцијален цилијарен протеин (21). Откривањето на моноцилија со проток на течност доведува до зголемување на интрацелуларната концентрација на калциум во тубуларните клетки (22, e22) (Слика 2). Ако полицистин-1 е мутиран или полицистин-2 е инхибиран, ова зголемување на калциумот не се случува (e23). Се верува дека полицистинскиот комплекс формира механосензор кој се активира со движење на цилијарот. Останува нејасно кои мобилни програми се активираат од ова. Првите откритија сугерираат дека цилиите се важни за просторно уредување на тубуларната епителна клетка.

Конфликт на интереси
Д-р Кон има добиено предавања од Новартис. Проф. Валц е раководител на клиничкото испитување (ЛКП) во студијата спроведена од Новартис за ефективноста на Сертикан во АДПКД и работи како консултант за Новартис.

Датуми на ракописи
Преземено: 5 март 2007 година, прифатена ревидирана верзија: 10 јули 2007 година