Covid-19 анализиран од супер компјутер
Претходно ова лето, Самитот на суперкомпјутери на Националната лабораторија во Оак Риџ во Тенеси започна да дешифрира податоци за повеќе од 40 000 гени од 17 000 генетски примероци во обид подобро да се разбере болеста Ковид-19. Самитот е втор најбрз компјутер во светот, но процесот - кој вклучуваше анализа на 2,5 милијарди генетски комбинации - траеше повеќе од една недела.
Кога Самитот заврши со обработка, истражувачите ги анализираа резултатите. Тоа беше, според д-р Даниел obејкобсон, главен истражувач и научник по биологија на компјутерски системи во Оук Риџ, „момент на големо откривање“. Компјутерот откри нова теорија за тоа како Covid-19 влијае на телото: хипотеза за брадикинин. Хипотезата дава модел кој објаснува многу аспекти на Ковид-19, вклучително и некои од неговите најбизарни симптоми. Тој исто така нуди над 10 потенцијални третмани, од кои многу се веќе одобрени од ФДА. Групата на Jacејкобсон објави резултати во списанието eLife на почетокот на јули.
Според наодите на тимот, инфекцијата со Ковид-19 обично започнува кога вирусот ќе влезе во организмот преку рецепторите ECA2 (ангиотензин-конвертирачки ензим) во носот (рецепторите, за кои е познато дека вирусот е насочен, во изобилство во овој регион. ) Вирусот потоа напредува во телото, продирајќи во клетките во другите региони каде што е присутен и ACE2: цревата, бубрезите и срцето. Тоа е можно објаснување барем за некои срцеви и гастроинтестинални симптоми на болест со овој вирус.
Но, откако Covid-19 е инсталиран во телото, работите почнуваат да стануваат навистина интересни. Според групата на obејкобсон, податоците анализирани од Самит покажуваат дека вирусот Ковид-19 не значи само заразување клетки кои веќе изразуваат многу рецептори ECA2. Наместо тоа, тој активно ја презема контролата врз сопствените системи на организмот, заведувајќи го во регулирање на рецепторите ECA2 во региони каде што тие обично се изразуваат на ниско или средно ниво, вклучувајќи ги и белите дробови.
Во оваа смисла, Ковид-19 е како крадец кој влегува низ прозорецот на вториот кат, заборавен отворен и почнува да ја ограбува целата куќа. Меѓутоа, откако ќе се најде внатре, тој не само што ги краде вашите предмети, туку ги отвора сите врати и прозорци кон вашиот wallид, така што неговите соучесници можат да брзаат внатре за да придонесат поефикасно во грабежот.
Ренин-ангиотензин системот (RAS) контролира многу аспекти на циркулаторниот систем, вклучително и нивото на хемикалија во телото наречена брадикинин, што нормално помага во регулирање на крвниот притисок. Според анализата на тимот, кога вирусот го замајува RAS системот, тој всушност ги полудува механизмите на организмот за регулирање на брадикининот. Рецепторите на брадикинин се ресензитираат и телото престанува ефикасно да го разградува брадикининот (обично ACE го распаѓа брадикининот, но кога вирусот ќе го исцрпи овој ензим, тој не може да го стори тоа толку ефикасно.)
Крајниот резултат, велат истражувачите, е ослободување на голема и агресивна количина на брадикинин - масивна и импулсивна акумулација на брадикинин во телото. Според хипотезата за брадикинин, оваа голема и агресивна количина е на крајот одговорна за многу смртоносни ефекти на Ковид-19. Тимот на Jacејкобсон во својот труд вели дека „патологијата на Ковид-19 е веројатно резултат на невреме со брадикинин отколку на бура со цитокин“, кои претходно биле идентификувани кај пациенти со Ковид-19, но дека тие двајца може да бидат многу сложен начин на едни со други “. Друга работа веќе идентификуваше некое време порано дека бурите со брадикинин може да бидат можна причина за патологии на Ковид-19.
Ковид-19 е како крадец кој влегува низ прозорецот на вториот кат, заборавен отворен и почнува да ја ограбува целата ваша куќа.
Бидејќи брадикининот се акумулира во телото, тоа драматично ја зголемува васкуларната пропустливост. На кратко, ја зголемува предиспозицијата за кршење на крвните садови. Ова е во согласност со неодамнешните клинички податоци, кои сè повеќе веруваат во врска со Ковид-19 дека станува збор за васкуларна болест, отколку за респираторна. Но, Ковид-19 сè уште има масивен ефект врз белите дробови. Бидејќи крвните садови почнуваат да пукаат поради агресивна количина на брадикинин, велат истражувачите, белите дробови можат да се полнат со течност. Тимот на Jacејкобсон открил и дека имуните клетки се влеваат во белите дробови, предизвикувајќи воспаление.
Но, Ковид-19 користи друг трик, особено лукав. По друг пат, како што е прикажано од податоците добиени од тимот, се зголемува производството на хијалуронска киселина (HLA) во белите дробови. HLA често се користи во сапуни и лосиони поради неговата способност да апсорбира повеќе од 1.000 пати поголема од сопствената тежина во течност. Кога се комбинираат со течност што тече во белите дробови, резултатите се катастрофални: тие формираат хидрогел способен да ги наполни белите дробови на некои пациенти со течност. Според obејкобсон, штом ова се случи, „тоа е како да се обидувате да дишете низ желатин море“.
Ова може да објасни зошто се покажа дека вентилаторите се помалку ефикасни во лекувањето на тешки случаи на Ковид-19 отколку што првично очекуваа лекарите, засновано врз искуства со други вируси. „Доаѓа до точка каде што, колку и да се испумпува кислород, веќе не е важно, бидејќи алвеолите на белите дробови се исполнети со овој хидрогел“, вели obејкобсон. „Белите дробови стануваат како балон полн со вода“. Пациентите може да се задушат дури и додека добиваат целосна респираторна помош.
Хипотезата за Брадикинин се протега на многу ефекти на Ковид-19 врз срцето. Околу еден од пет пациенти хоспитализирани со Ковид-19 развиваат срцеви заболувања, дури и ако никогаш порано немале проблеми со срцето. Ова може да се должи делумно на вирусот што го инфицира срцето директно преку рецепторите ECA2. Но, РАС, исто така, ги контролира аспектите на срцевите контракции и крвниот притисок. Според истражувачите, агресивните количини на брадикинин може да предизвикаат аритмии и низок крвен притисок, што често се забележува кај пациенти со Ковид-19.
Хипотезата за брадикинин исто така ги објаснува невролошките ефекти на Ковид-19, кои се едни од нај изненадувачките и најзагрижувачките елементи на болеста. Овие симптоми (кои вклучуваат вртоглавица, напади, делириум и мозочен удар) се присутни кај половина од хоспитализираните пациенти во Ковид-19. Според obејкобсон и неговиот тим, студиите со МНР во Франција покажаа дека многу пациенти со Ковид-19 имаат скршени мозочни крвни садови.
Брадикинин - особено во високи дози - може да ја прекине крвно-мозочната бариера. Под нормални околности, оваа бариера делува како филтер помеѓу мозокот и остатокот од циркулаторниот систем. Овозможува продирање на хранливи материи и мали молекули кои му се потребни на мозокот за да функционира, истовремено спречува навлегување на токсини и патогени микроорганизми и ја одржува внатрешната средина на мозокот добро заштитена.
Ако бурите со брадикинин предизвикаат кршење на крвно-мозочната бариера, ова може да им овозможи на клетките и штетните соединенија да влезат во мозокот, предизвикувајќи воспаление, потенцијално оштетување на мозокот и многу невролошки симптоми што ги имаат пациентите со Covid-19. Obејкобсон ми рече: „Разумна е претпоставката дека многу од невролошките симптоми на Ковид-19 може да се должат на вишок брадикинин. Пријавено е дека брадикининот навистина може да ја зголеми пропустливоста на крвно-мозочната бариера. Покрај тоа, слични невролошки симптоми се забележани кај други болести предизвикани од вишок брадикинин “.
Зголемено ниво на брадикинин може да објасни други вообичаени симптоми на Ковид-19. АКЕ инхибитори - класа лекови кои се користат за лекување на висок крвен притисок - имаат сличен ефект врз RAS системот како Covid-19, зголемувајќи ги нивоата на брадикинин. Всушност, obејкобсон и неговиот тим во својот труд споменуваат дека „вирусот“ дејствува фармаколошки како АКЕ инхибитор “- скоро директно ги одразува дејствата на овие лекови.
Дејствувајќи како природен инхибитор на АКЕ, Ковид-19 може да предизвика исти ефекти што хипертензивните пациенти понекогаш ги имаат при земање лекови за намалување на крвниот притисок. Познато е дека АКЕ инхибиторите предизвикуваат сува кашлица и замор, два докажани симптоми на Ковид-19. И тие исто така можат да го зголемат нивото на калиум во крвта, што исто така се забележува кај пациенти со Ковид-19. Сличностите помеѓу несаканите ефекти на АКЕ инхибиторот и симптомите на Ковид-19 ја зајакнуваат хипотезата за брадикинин, велат истражувачите.
Исто така е познато дека АКЕ инхибиторите предизвикуваат губење на вкус и мирис. Jacејкобсон, сепак, посочува дека овој симптом е најверојатно резултат на вирусот „што влијае на клетките што ги опкружуваат миризливите нервни клетки“, отколку на директен ефект на брадикинин.
Иако сè уште е во повој, хипотезата за брадикинин објаснува некои навидум бизарни симптоми на Ковид-19. Obејкобсон и неговиот тим претпоставуваат дека пропустливата васкулатура предизвикана од брадикинински бури може да биде одговорна за „прстите на ковчестите прсти“, состојба што вклучува оток и модринки на прстите од кои страдаат некои пациенти со Ковид-19. Брадикинин исто така може да влијае на тироидната жлезда, што може да предизвика симптоми на тироидната жлезда неодамна забележани кај некои пациенти.
Хипотезата за брадикинин може исто така да објасни некои од пошироките демографски обрасци на ширење на болеста. Истражувачите забележуваат дека некои аспекти на RAS системот се поврзани со сексот, со мулти-рецепторни протеини (како што е TMSB4X) кои се на хромозомот Х. Ова значи дека „жените“ би имале ниво на овој протеин двојно повеќе од тоа мажи “, резултат потврден од податоците на истражувачите. Во својот труд, тимот предводен од Јакобсон заклучува дека ова „би можело да ја објасни пониската инциденца на смртност предизвикана од Ковид-19 кај жените“. Генетска необичност на САРС може да им даде на жените поголема заштита од болеста.
Хипотезата за брадикинин дава модел кој „придонесува за подобро разбирање на Ковид-19“ и „додава новина на постојната литература“, според научниците Френк ван де Веердонк, Јос ВМ ван дер Меер и Роџер Литл, кои ја оценија работата на тимот. Ги предвидува скоро сите симптоми на болеста, дури и оние (како што се модринки на прстите) кои првично се појавуваат случајно, а потоа предлагаат нови третмани за болеста.
Како што истакнаа Jacејкобсон и неговиот тим, неколку лекови се насочени кон аспектите на РАС и веќе се одобрени од ФДА за лекување на други состојби. Несомнено може да се користи за лекување на Ковид-19. Некои такви лекови, како што се даназол, станозолол и екалантид, го намалуваат производството на брадикинин и можат да спречат смртоносна бура на брадикинин. Другите, како што е икатибантот, ја намалуваат сигнализацијата на брадикинин и можат да ги намалат нејзините ефекти откако тоа веќе е во телото.
Интересно, тимот на Jacејкобсон исто така сугерира дека витаминот Д може да биде потенцијално корисен лек за лекување на Ковид-19. Витаминот е вклучен во RAS системот и може да биде корисен за намалување на нивото на друго соединение, познато како REN. Повторно, ова може да го запре формирањето на опасни по живот буридикинин. Истражувачите забележуваат дека веќе е докажано дека витаминот Д им помага на луѓето со Ковид-19. Витамин е достапен преку шалтер и околу 20% од населението има недостаток. Ако витаминот навистина се покаже ефикасен во намалувањето на агресивноста на брадикининските бури, тоа би можело да биде лесен и релативно безбеден начин за намалување на сериозноста на вирусот.
Други соединенија можат да ги третираат симптомите поврзани со буридинини. Химекромон, на пример, може да го намали нивото на хијалуронска киселина, што може да го запре формирањето на смртоносни хидрогели во белите дробови. И тимбетазин може да го имитира механизмот за кој истражувачите веруваат дека ги штити жените од посериозни инфекции со Ковид-19. Сите овие потенцијални третмани се шпекулативни, се разбира, и треба да се изучуваат во ригорозно и контролирано опкружување пред да се утврди нивната ефикасност и да се дозволи нивна употреба во поголем обем.
Ковид-19 се издвојува и по големината на влијанието ширум светот и по навидум случајната природа на многубројните симптоми. Лекарите се бореа да ја разберат болеста и да дојдат до уникатна теорија за тоа како функционира. Иако сè уште не е докажано, хипотезата за брадикинин нуди таква теорија. И, како и сите добри хипотези, нуди специфични, проверливи прогнози - во овој случај, вистински лекови кои можат да им помогнат на вистинските пациенти.
Истражувачите бргу истакнуваат дека „тестирањето за која било од овие фармацевтски препарати треба да се направи во добро дизајнирани клинички испитувања“. Што се однесува до следниот чекор во процесот, Јакобсон е јасен: „Треба да ја шириме оваа порака“. Откритието направено од неговиот тим нема да ја излечи болеста предизвикана од вирусот SarsCov2. Меѓутоа, ако наведените третмани дадат клинички резултати, водените интервенции засновани на хипотезата за брадикинин може значително да го намалат страдањето на пациентите - и би можеле да спасат животи.