Дијагностика на полицитемија вера; Прогноза на PV MLL

Континуирано истражување и насочени испитувања на крв и коскена срцевина резултираат со разни дијагностички препораки за пациенти со полицитемија вера (ПВ).

Дијагностичка препорака

Полицитемија вера - дефиниција и карактеристики

Полицитемија вера (ПВ) е една од миелопролиферативните, BCR-ABL1-негативни неоплазми. Иако обично постои хиперплазија на сите три клеточни редови (леукоцити, еритроцити и тромбоцити; позната како панмиелоза), полицитемија вера се карактеризира првенствено со доминантна пролиферација на еритроцитите, па затоа секундарната еритроцитоза секогаш треба да се исклучи од диференцијалната дијагноза. Секундарните еритроцитози се првенствено реактивна полиглобулија предизвикана од стрес, пушење, срцеви причини и инфекции. Варијантата PV само со репродукција на редот на црвените крвни клетки се нарекува полицитемија вера рубра, но се јавува многу ретко. Покрај тоа, опишана е „маскирана“ форма на полицитемија вера, која има пониски вредности на хемоглобин и хематокрит од формата првично дефинирана во СЗО 2008 (Барбуи и сор. 2014).

Полицитемија вера е клинички поделена во две фази: Хронична фаза (пред-полицитемска и полицитемска фаза), која се карактеризира со хиперпродукција на еритроцити и придружните вредности на хемоглобин и хематокрит. Ова е проследено со таканаречената доцна фаза, во која постои премин од болеста во секундарна миелофиброза (пост-ПВ миелофиброза). По средно време на набудување од 10 години, стапката на пост-ПВ-МФ е околу 15%, по 20 години е 50%. Ова е поврзано со цитопенија, екстрамедуларно формирање на крв во слезината, црниот дроб и другите органи, како и со последователна спленомегалија. Во мал дел од пациентите (4%), може да има премин кон забрзување, исто така познат како фаза на експлозија (пропорција на експлозија 10-19%) или криза на експлозија (пропорција на експлозија> 20%) (Алварез-Ларан и сор. 2009, Пасамонти и др. 2010 година, Тефери и сор. 2013 година).

Годишната инциденца на полицитемија вера е 0,01–2,8/100 000 жители во Европа и Северна Америка и се јавува претежно во средна возраст од 60-65 години (Swerdlow et al. 2017).

Класификација на полицитемија вера

Според класификацијата на СЗО 2017, полицитемија вера е една од таканаречените неоплазми на BCR-ABL1. Клиничката диференцијација во рамките на миелопролиферативната неоплазија се спроведува, меѓу другото, со откривање на клонална еритроцитоза (види, исто така, критериуми за дијагноза на полицитемија вера). Поделбата во подгрупи не е направена во рамките на класификацијата на СЗО. Во сегашната верзија на СЗО, граничните вредности на хемоглобинот и хематокритот се прилагодени така што случаите со таканаречена „маскирана“ форма може да се дијагностицираат и во рана фаза. Сепак, треба да се напомене дека во моментов не постојат специфични маркери на болеста, молекуларни или други, кои јасно дијагностицираат полицитемија вера, поради што дијагнозата секогаш треба да се поставува врз основа на комбинација на клинички и хистолошки наоди од коскена срцевина.

Полицитемија вера СЛО класификација 2017 година

Миелопролиферативни неоплазми (MPN)

Полицитемија вера (PV):

Хронична фаза (прет-полицитемска и полицитемска фаза)
Доцна фаза (пост-ПВ миелофиброза)

Критериуми за дијагностицирање на полицитемија вера

Главни критериуми

Зголемена концентрација на хемоглобин (♂:> 16,5 g/dL, ♀:> 16g/dL) или зголемен хематокрит (♂:> 49%, ♀:> 48%) *, **
Трилинеарна миелопролиферација со плеоморфна мегакариопоеза
Откривање на мутација во генот JAK2 (V617F или егзон 12)

Секундарни критериуми

За дијагноза на полицитемија вера се потребни или сите три главни критериуми или првите два главни критериуми и секундарниот критериум.

* Во случаи со постојана еритроцитоза (♂: хемоглобин> 16,5 g/dL или хематокрит> 55,5%, ♀: хемоглобин> 16,5 g/dL или хематокрит> 49,5%), може да се издаде биопсија на коскена срцевина ако е откриена мутација на JAK2 (главен критериум 3) и е намалено нивото на еритропоетин (секундарен критериум).

** Определувањето на масата на еритроцитите со еритроцити обележани со 51 Cr овозможува разграничување помеѓу вистински полиглобули и псевдополиглобули. Овој метод не е дел од рутината во Германија. Вредностите специфични за праговите за хемоглобин, дефинирани во критериумите на СЗО, се утврдени само во ограничен обем во Германија. Зголемениот хематокрит се користи релативно широко кај мажи и жени.

Факти

кај пациенти со PV имаат мутација JAK2 V617F и приближно 3% имаат мутација JAK2 exon12
(Упатство за Онкопедија ПМФ).

Дијагноза на полицитемија вера

Цитоморфолошката проценка на МПН ја вклучува целуларноста како целина, како и во индивидуалните хематопоетски серии. Исто така е важно да се одреди процентот на експлозии за да се разликува забрзувањето (процент на експлозии 10 - 19%) или експлозивна криза (процент на експлозии> 20%).

Карактеристичните промени во полицитемијата вера вклучуваат:

Јасна хиперцелуларност
Гранулопоезата е зголемена, но не е поместена налево
Зголемена и лево поместена еритропоеза
Мегакариоцитите се претежно присутни и во лабави јата, а јадрата се претежно хиперлубулирани
Намалено складирање на железо во КМ

FISH главно се користи како додаток на цитогенетиката за да може да се даде квантитативна изјава за големината на клонот и да се добие маркер погоден за курсот. Сепак, овој метод може да се користи само специјално за специфични прашања, како што е исклучување на преуредување на BCR-ABL1 во рамките на миелопролиферативната неоплазија, и затоа нема да може да ја замени класичната анализа на хромозомот. Откривање на цитогенетски промени типични за полицитемија вера може да се изврши и на крвни и на кожни коскени срж.

Мутации на JAK2 V617F во полицитемија вера
Табела 1: Фреквенција на различни мутации во полицитемија вера (Тефери и сор. (1) 2018)

Точната патогенеза на PV сè уште не е разјаснета во целост, но се чини дека мутациите во одредени гени на хематопоетските матични клетки и добиената клонална хематопоеза играат улога. Мутација во егзон 14 на генот Јанус киназа-2 (JAK2) може да се открие кај 96% од пациентите со PV, кој е член на семејството на тирозин киназа и е вклучен во трансдукција на сигнал за еритропоетин, тромбопоетин и G- Вклучен е CSF. Оваа мутација доведува до трајно активирање на JAK2 киназата, што е поврзано со прекумерно формирање на клетки. Ако ова не може да се открие, може да има мутација на егзон 12 од генот JAK2 (види Табела 1). Иако мутацијата JAK2 се наоѓа кај голем дел од PV пациенти, таа не е специфична за PV и може да се најде и кај други MPN и во мал дел (

Прогноза и стратификација на ризик кај полицитемија вера

Прогнозата варира во голема мера кај пациенти со полицитемија вера, поради што факторите на ризик што влијаат на очекуваното преживување во голема мера се проценуваат индивидуално за секој пациент. Нелекуваните пациенти со полицитемија вера покажуваат екстремно скратен животен век (1,5 години) во споредба со оној на третираните пациенти (просечно преживување помеѓу 14 и 19 години) (Тефери и сор. 2019). Артерискиот или венскиот тромбоемболизам е најчеста причина за морбидитет и смрт (40% кај третирани пациенти и 60% кај нетретирани) проследени со компликации на прогресијата во смисла на секундарна миелофиброза или развој на експлозивна криза (Gruppo italiano 1995, Chiewitz et al.) 1962 година).

Во поновите студии, беа направени обиди да се утврдат различни прогностички оценки за преживување врз основа на ретроспективни анализи, но немаше навистина униформа слика, поради што стратификацијата на ризикот за одлуката за третман продолжува да се базира на ризик од тромбоза и прогностичките модели се развиени пред се врз основа на клинички податоци и сор. 2013, Тефери и сор. 2013, Ванучи и сор. 2018 (види Табела 2)). Често се прави разлика помеѓу висок и низок ризик од тромбоза. Потврдени фактори на ризик за тромбоемболизам се: постара возраст (≥60 години) и постоечка артериска или венска тромбоза. Потврдени фактори на ризик за леукемична трансформација се: Исто така напредна возраст (≥60 години), леукоцитоза и аберрен кариотип.

Табела 2: Стратификација на ризик кај пациенти со полицитемија вера (Vannucchi et al. 2018)

Користете за прилагодени ризици

Ниско (ниту)

КВ, кардиоваскуларни * Кардиоваскуларни фактори на ризик: хипертензија, дијабетес и пушење.

Тефери и сор. имаат развиено и прогностички модел во три фази користејќи ги параметрите број на бели крвни зрнца, возраст, венска тромбоза, леукоеритробластични крвни мази, тромбоцитоза и пруритус. Пациентите со зголемен број на бели крвни клетки, венска тромбоза и леукоеритробластични крвни мази имале негативна прогноза без оглед на возраста, додека тромбоцитозата и пруритусот биле поврзани со подобро преживување. Поени се доделени и во рамките на системот, кои го делат пациентот во групи ниски (0 поени), средни (1 или 2 поени) или висок ризик (≥ 3 поени). Овие поени се доделуваат на следниов начин: возраст ≥67 години (5 поени), возраст 57-66 години (2 поени), број на бели крвни клетки cell 15 x 10 9/l (1 поен) и венска тромбоза (1 поен) (Тефери и сор. 2013).

Бидејќи пациентите првенствено се изложени на ризик од прогресија на болеста во насока на секундарна миелофиброза (SMF), групата околу Пасамонти разви „Средно миелофиброза на PV и ET-прогностички модел (MYSEC-PM)“, кој се состои од четири пациенти Категории на ризик во однос на вкупната стапка на преживување: ниска (а

Хемоглобин 9/л

Циркулирачки експлозии ≥3%

а Точки на ризик поврзани со возраста. Тие се наведени за споредба (годишно) со другите фактори; Се доделуваат 0,15 поени годишно.

Цитогенетски прогностички фактори во полицитемија вера

Неодамнешните студии покажуваат дека пациентите со аберрен кариотип имаат значително полош тек отколку пациентите со нормален кариотип. Во исто време, се покажа дека за време на растечката фаза на болеста, т.е. трансформација во секундарна миелофиброза или забрзана фаза или криза на експлозија, биле забележани посложени аберантни кариотипи (Tang et al. 2017, Tefferi et al. 2013). Врз основа на овие понови откритија, цитогенетскиот преглед се повеќе се препорачува во специјалистички кругови и упатства при првичната дијагноза и за време на курсот (Swerdlow et al. 2017).

Табела 4: Цитогенетски аберации во времето на првичната дијагноза (прва евалуација на контрастен медиум) (Танг и сор. 2017)

Полицитемска фаза (n = 271)

Нормален кариотип

Аберантер Кариотип

Сингл аберации

Две аберации

АП/БП: фаза на забрзана/експлозија; Пост-ПВ МФ: Пост-полицитемска миелофиброза.

Молекуларни генетски прогностички фактори кај полицитемија вера

Досега не е воведен општ систем за бодување за полицитемија вера, како што е MIPSS70 + за примарна миелофиброза, вклучувајќи клинички, цитогенетски и молекуларни генетски прогностички фактори (Тефери и сор. (2) 2018).

Мутација на JAK2 се наоѓа кај 96% од пациентите со PV. Во една понова студија, сепак, Пасамонти и сор. покажуваат дека товарот на алели JAK2 V617F над 50% се чини дека е поврзан со фибротична трансформација (Passamonti et al. 2010). Во друга студија на Ортман и сор. се покажа дека редоследот по кој се стекнуваат две различни мутации има значително влијание врз клиничкиот тек на пациентите. Во овој случај, биле испитани мутациите JAK2 V617F и TET2: пациентите со почетна мутација на JAK2 покажале поголем ризик од тромбоза, додека пациентите со почетна мутација на TET2 претставиле повеќе индолентен курс (Ortmann et al. 2015).

Табела 5: Мутации „не возачи“ и нивното прогностичко значење (Сенин и сор. 2017)

поголема шанса за развој на цитопенија

Поголема веројатност за стекнување на мутација во текот

Генерално, голем број на мутации при првичната дијагноза

Значително пократок опстанок

Поголема веројатност за трансформација на МФ (мутација при првична дијагноза)

Голем товар на алел JAK2 V617F

Поголема веројатност за трансформација на АМЛ (мутација при првична дијагноза)