Дисертација. да се добие академска диплома лекар rerum naturalium (Dr. rer. nat.) во научната дисциплина наука за исхрана
Институт за нутриционистички науки Група млади истражувачи Диетални влакна и метаболичен синдром на Германскиот институт за истражување на исхраната Потсдам-Рехрике влијанието на исхраната на соја во исхраната на метаболизмот на хомоцистеин и ендотелијалната функција кај здрави жени во менопауза Дисертација за академски степен доктор рем натуралиум (д-р ре. Нат.) во научната дисциплина на нутриционистички науки доставена до Математичкиот и природните науки факултет на Универзитетот во Потсдам од Мања Рејман родена на 10 април 1975 година Потсдам, август 2005 година
Не кажувајте дека поминувањето е непроодно; ако одите нагоре, можете да го преминете. Не кажувај дека е далеку, не можеш да го поднесеш; Кој оди, пристигнува исто така. Монголски
Содржина I СОДРИНА Список на табели. IV список на бројки. V кратенки. VI 1 резиме. 1 2 Апстракт. 2 3 Вовед. 3 4 Основи. 5 4.1 Артериосклероза. 5 4.1.1 Епидемиологија. 5 4.1.2 Патогенеза. 5 4.1.3 Ефекти на естрогенот во кардиоваскуларниот систем. 7 4.1.3.1 Фармакологија, рецептор на естроген и механизми на дејство. 7 4.1.3.2 Хормонска терапија за замена. 9 4.1.3.3 Хормонска терапија за замена и кардиоваскуларни болести: наб observудувачки студии. 10 4.1.3.4 Студии за луѓе. 10 4.1.3.5 Кардиопротективни механизми на естроген. 11 4.1.3.5.1 Артериосклероза и васкуларна реактивност. 11 4.1.3.5.2 Васкуларен тонус. 12 4.1.3.5.3 Ефекти врз крвните липиди. 13 4.1.3.5.4 Хемостатски ефекти. 14 4.1.3.5.5 Хомоцистеин. 14 4.1.3.5.6 Други ефекти на естроген. 15 4.2 Карактеристики на изофлавоните, естрогенска активност и ефекти врз кардиоваскуларниот систем. 16 4.2.1 Дефиниција, хемија и појава. 16 4.2.2 Естрогенска активност. 18-ти
Содржина II 4.2.3 Изофлавони и нивните ефекти врз кардиоваскуларниот систем. 19 4.2.3.1 Ефекти врз липидите во крвта. 20 4.2.3.2 Васкуларен wallид и функција на крвните садови. 21 4.2.3.3 Антиоксидантни својства на изофлавоните. 23 4.2.3.4 Воспалителни процеси и адхезија на клетките. 23 4.2.3.5 Изофлавони, активност на тромбоцити и тромбогенеза. 25 4.3 Неинвазивно мерење на ендотелната функција: ефекти на естрогени, изофлавони и хомоцистеин. 26 4.3.1 Метод на вазодилатација предизвикана од проток. 26 4.3.2 Стероидни хормони и ендотелна функција. 28 4.3.3 Изофлавони и ендотелна функција. 28 4.3.4 Фактор на ризик од хомоцистеин за дисфункција на ендотелот. 29 4.3.4.1 интеракција хомоцистеин-естроген и ендотелна функција. 30 4.3.5 АДМА нов кардиоваскуларен фактор на ризик. 30 4.4 Цели на сегашната работа. 31 5 Дизајн на студија и методи на истрага. 32 5.1 Дизајн на студијата. 32 5.1.1 Профил на вработување и барање на предмет. 33 5.1.1.1 Информативен настан. 34 5.1.2 Тек на студии. 35 5.1.2.1 Вклучување. 35 5.1.2.2 Прва интервенција. 35 5.1.2.3 Измивање. 35 5.1.2.4 Втора интервенција и дипломирање. 36 5.2 Проучете ја храната и усогласеноста. 36 5.3 Методи на испитување. 37 5.3.1 Антропометрија. 37 5.3.2 Повремени мерења на крвниот притисок. 38 5.3.3 Тестови на крвта. 38 5.3.4 Мерења на ендотелијалната функција. 40 5.3.5 Тестови на урина. 42
Содржина III 5.3.6 Евидентирање на внесот на енергија и хранливи материи. 44 5.3.7 Статистичка евалуација. 44 6 резултати. 46 6.1 Промена на големината на примерокот и општите карактеристики. 46 6.2 Усогласеност и екскреција на фитоестроген. 47 6.3 Апсорпција на енергија и антропометриски параметри. 50 6.4 Повремено мерење на крвниот притисок. 51 6.5 Промени во крвните параметри. 51 6.6 Ендотелијална функција и проток на крв. 53 6.7 Влијание на статусот на рамноправност. 54 6.8 Ефекти на земјата. 55 7 Дискусија. 57 7.1 Заклучок. 69 8 Библиографија. IX 9 Додаток. XXIX благодарам LXXXII декларација за независност. LXXXIII биографија. Публикации на LXXXIV. LXXXVI
Список на слики V СПИСОК НА СЛИКИ Слика 4-1 Поедноставена илустрација на патомеханизмот на атеросклерозата. 6 Слика 4-2 Алтернативи на естроген-зависната модулација на транскрипција од страна на ER α-er β хомо- и хетеродимери. 8 Слика 4-3 Механизми за релаксација на мазните мускулни клетки со азотен оксид (НЕ) и цикличен гванозин монофосфат (cgmp). 13 Слика 4-4 Структурна споредба на естрогени и изофлавони. 16 Слика 5-1 Дизајн на студија. 33 Слика 5-2 Дијаметарот на садот на брахијалната артерија се мери во три точки во времето. 42 Слика 6-1 Споредба на апсолутните промени во екскрецијата на фитоестроген. 47 Слика 6-2 Класификација на учесници во студијата (N = 89) во однос на статусот на рамноправност. 49 Слика 6-3 Споредба на преваленцата на еднакви производители во зависност од националноста. 49 Слика 6-4 Промена на концентрацијата на нитрит/нитрат (NOx) во текот на интервенцијата. 55 Слика 7-1 Метаболизам на хомоцистеин и формирање АДМА. 64 Слика 7-2 Потенцијални механизми на дејство на изофлавон врз метаболизмот на азотен оксид. 67 Слика 7-3 Шематски приказ на механизмите и ефектите од зголемувањето на хомоцистеинот. 68
Список на кратенки VII GEN Genistein GLM Mixed linear model GLY Glycitein GPx Glutathione peroxidase GTN-MD вазодилатација предизвикана од ендотел-независен нитроглицерин HDL липопротеин со висока густина ХЕРС Студија за замена на срце и естроген/прогестин HRT Хормонска терапија за замена ( 1 IL интерлеукин инос индуциран азотен оксид синтаза IP 3 R инозитол трисфосфат рецептор K-Mg-ATPase калиум-магнезиум-зависен аденсозин трифосфатаза LDL липопротеин со ниска густина, лутеинизирачки хормон L-NA NG -L-аргинин L-NMMA NG -монометил-МА-монометил (Англиски значи артериски притисок) MAPK митоген активирачки протеин киназа MCP-1 моноцити хемотактички протеин-1 MLCP миозин лесен ланец фосфатаза (англиска миозин лесна синџир фосфатаза) MTHFR 5, 10-метилен тетрахидрофолат редуктаза MW средна вредност Na натриум NADPH ок никотинамид оксидаза -κB нуклеарен фактор-капа Б NOx метаболити на азот моноксид N големина на примерок ОНОО пероксинитрит Р ниво на значење PABA пара-аминобензоична киселина PAHA пара-аминохипурична киселина PAI-1 активирач на плазминоген-1 PGI простациклин PKG протеин киназа G PLC фосфолипаза Ц
Список на кратенки VIII PRMT PWV RE ROCC ROS SAH SAM SBP SEM SMC SOD Soy + Soy- SPI SR TAVM TG thcy TNF TVP UK VCAM-1 VEGF VOCC WHI протеин аргинин метил трансфераза Брзина на пулсен бран (англиски) систолен крвен притисок стандардна грешка на просечна вредност миоцити, клетки на мазни мускули супероксид дисмутаза соја протеин со изофлавони соја протеин по екстракција на изофлавони соја протеин изолираат саркоплазматска мрежа просечна брзина на проток на крв (време просечна брзина брзина значи зеленчук некроза фактор клеточна адхезија фактор Велика Британија тумор клетки адхезија) хомоцизија молекула-1 васкуларен ендотелијален фактор на раст затворен во напон калциумови канали Иницијатива за здравје на жените
Резултати 56 Табела 6-11 Споредба на апсолутните разлики во крвните параметри како функција на националноста Разлика на националност NOx [μmol/l] Wo8-Wo0 разлика ADMA [μmol/l] Wo8-Wo0 разлика хомоцистеин [μmol/l] Wo8-Wo0 Разлика во плазмата Витамин Б-12 [pmol/l] Wo8-Wo0 Разлика во плазматскиот фолат [nmol/l] Wo8-Wo0 Германија значи -0,43-0,02,55 7,89 0,27 СЕМ 1,31 0,01 0, 19 8,71 0,39 Данска средина - 1,67-0,02 0,17-41,37-0,80 СЕМ 1,78 0,01 0,17 10,33 0,28 Велика Британија значи - 1,79 -0,01 0,35-12,66-1,36 СЕМ 1,30 0,01 0,18 10,99 0,57 Вкупна просек -1,23-0,02 0,37-13,86-0, 57 N = 89 SEM 0,85 0,01 0,11 5,89 0,25
Библиографија XXVIII 407. Bloedon LT, Jeffcoat AR, Lopaczynski W, Schell MJ, Black ™, Dix KJ, Thomas BF, Albright C, Busby MG, Crowell JA, Zeisel SH. Безбедност и фармакокинетика на прочистена соја изофлавони: администрација на една доза кај жени во менопауза. На Ј Клин Нутр. 2002; 76: 1126-37.
Прилог XXX Насловно писмо до поранешните лица за тестирање г-ѓа «Име» «Презиме» «Адреса» «Поштенски број» «Град» Рехбрике, 20 јануари 2003 година Почитувана г-ѓа „Име“, ја имаме вашата адреса во базата на податоци за тест лица со адреси на поранешни учесници во студијата Преземено од студии за интервенции заинтересирани за учество во нови проекти. Како дел од истражувачки проект на Европската унија, нашиот оддел повторно ќе спроведе студија за исхрана во блиска иднина. Целта на оваа студија е да се истражат ефектите на диетата богата со соја врз кардиоваскуларниот систем на жените во менопауза. Бараме заинтересирани непушачи на возраст меѓу 45 и 70 години кои ја имале последната менструација пред најмалку 1 година. Затоа, би сакале да ве контактираме телефонски во следните неколку дена. Ако ви го разбудивме интересот, со задоволство ќе ви доставиме дополнителни информации. Ако имате какви било прашања однапред, г-ѓа Рејман секако ќе биде задоволна да одговори на сите прашања што може да ги имате на горенаведениот телефонски број. Ние ќе бидеме многу задоволни ако соработувате со нас. Со почит, д-р. ОЕЦ трофеј. Корина Кобник Дипл. Ерн. научна Мања Рајман
Анекс XXXII ТЕЛЕФОНСКО ИНТЕРВЈУ Датум:// Име. Име. Адреса Поштенски број/град. Телефон: приватна/деловна/Датум на раѓање: Непушач: Да Не// Последна менструација:/месец година Хормонска терапија: Да Не Учество од април/2003 година. Октомври/2003 година можно? Да Не Испрати план за јавен превоз? Да Не, прашалникот е вратен? Датум.
Додаток LXII Список на чекање г-ѓа «Име» «Презиме» «Улица» «Поштенски број» «Град» Берголц-Рехрике, 24 март 2003 година Тема: Резултати од скрининг преглед Почитувана г-ѓа „Презиме“, би сакале да ви се заблагодариме за учеството во Ви благодарам скрининг преглед. Измерените вредности може да се најдат прикачени на буквата. Конечна одлука за учество во студијата може да се донесе само кога резултатите од скринингот на сите заинтересирани страни се достапни. Бидејќи скрининг прегледите сè уште не се целосно завршени, бараме малку трпеливост. Ние ќе ве известиме веднаш штом ќе заврши процесот на избор. Со почит дипломат Ерн. научна Мања Рајман
Додаток LXXI Евалуација на прегледот Г-ѓа „Прво име“ „Презиме“ „Улица“ „Поштенски код“ „Град“ Берголц-Рехрике, 18 ноември 2003 година Почитувана г-ѓа „Презиме“, ви ги испраќам вашите вредности на крвта од последниот тест на крвта што го зедовме за контрола Повторно проверете ја вашата здравствена состојба. Се надевам дека ви оди добро и дека сè уште не сте доживеале никакви симптоми на повлекување од нашите локали. Веќе би сакал да ви посакам убаво прво доаѓање. Уживајте во претстојната Божиќна сезона. Ви посакувам се најдобро до новогодишниот дипломат.Ерн. Знаење Мања Рејман
Додаток LXXIII Назначувања за последен состанок г-ѓа.
Берголц-Рехрике, 26 октомври 2004 година Почитувани учесници во студијата, откако се вратив од мојата осуммесечна експедиција на австралискиот континент, повторно целосно му се посветувам на студијата Исохарт. Со задоволство ве информирам дека скоро сите анализи сега се извршени и резултатите се подготвени за објавување. Со цел да ви дадам малку увид во второто, би сакал срдечно да ве поканам на завршна дискусија во пријатна атмосфера во вторник, на 7 декември 2004 година во 16:00 часот овде во Германскиот институт за истражување на исхраната, куќа Е (главна зграда). Ве молам, информирајте ме дали можете да учествувате (г-ѓа Вулпрехт Тел. 033200-88 669; Е-пошта: [email protected]). Во спротивно, јас би ви ги испратил вашите лични документи по пошта. Се надевам дека ќе ги видам во голем број и со нетрпение очекувам повторно да се видиме со сите. Kубезно почитување на дипло. Ерн. научна Мања Рајман
Додаток LXXIV Испорака на резултатите од студијата Г-ѓа «Име» «Презиме» «Улица» «Поштенски код» «Град» Берголц-Рехрике, 8 декември 2004 година Почитувана г-ѓа „Презиме“, Завршниот состанок на студијата Isoheart се одржа вчера. Бидејќи за жал не бевте во можност да учествувате, јас ќе ви ги испратам вашите лични резултати како што е договорено. Ако имате какви било прашања, можете да ме повикате во кое било време на мојот вообичаен телефонски број (видете погоре). Би сакал повторно да ви се заблагодарам многу за учеството во студијата. Среќен Божиќ и среќна нова година за тебе. Kубезно почитување на дипло. Ерн. научна Мања Рајман
Додаток LXXV Листови за евалуација на предметот Скрининг: Лист за проценка 1 Предмет бр. -37 Креатинин «Креатинин_мол» μmol/l 53,0-100 Триглицерид «TAG_in_mmoll» mmol/l 0,46 1,60 Опсег на прифаќање Isoheart 6,5 Опсег на прифаќање Isoheart 1,7 гликоза на постот «Glucose_in_mmoll» mmol/l 3,61 6, 11 Isoheart опсег на прифаќање 11 Хематокрит «Hk _»% 35-45 леукоцити «Leuko_Gptl» Gpt/l 4,0 9,0 Тромбоцити «Thrombo_Gptl» Gpt/l 140-450 Измерени параметри на урината Вредност Леукоцити «Леукос» Нитрит «Нитрит» pH вредност «Ph» протеин «протеин» глукоза «глукоза» кетони «кетони» уробилиноген «уробилиноген» билирубин «билирубин» крв «Blut_EryHgb» негативна Негативна (нормална вредност), пози. Позитивно, н.Нормално (нормална вредност), 1. малку зголемено, 2. умерено зголемено, 3. значително зголемено
Скрининг на додаток LXXVI: Лист за проценка 2 Лице за тестирање бр. «Prob_Nr» Антропометрија Вредност единица Висина «Висина_в_м» м Тежина на телото «Тежина_в.кг» кг Големина на половината «Големина на половината_см» см Големина на колкот «Големина на колкот» см »Цел на вредноста на крвниот притисок Опсег на опцијата: 120/80 дијастола «Diastole_mmHg» mm Hg нормално: 130-139/85 89 граница: 140 149/90-94 сериозност 1: 140 159/90-99 сериозност 2: 160 179/100-109 сериозност 3: 180/110 и повисок опсег на прифаќање Isoheart: # 160/90 Евалуација: Контрола на параметрите на крвта по завршувањето на секоја фаза на интервенција Предмет бр. ) «Alat2» U/L # 31 GGT «ggt2» U/L 9-37 креатинин «креа2» μмол/л 53 100 уреа «уреа2» mmol/l 2,5-7,5 глукоза «глук 2» mmol/l 3, 61 6.11
Додаток LXXVII Евалуација на 3-дневните протоколи за проценка ID Протокол за исхрана «ИД» 1. 2. 3. 4. Препорачан внес 1 на ден 2 Енергија [kcal] «Energy0_kcal» «Energy8_kcal» «Energy16_kcal» «Energy24_kcal» 1800-2300 kcal Јаглехидрати [% ] «KH0_» «KH8_» «KH16_» «KH24_» 55-60% 3 протеин [%] «EW0_» «EW8_» «EW16_» «EW24_» 10-15% 3 маснотии [%] «Маст_PCT0» «Маст_PCT8» « Fat_PCT16 »« Fat_PCT24 »65-годишна возраст 10 μg витамин Ц [mg]« Vit_C_0_mg »« Vit_C_8_mg »« Vit_C_16_mg »« Vit_C_24_mg »100 mg фолна киселина [µg]« фолати0_g »« фолати8_г »« фолат 16 бг »400 μg витамин Ц_4» 400 μg витамин Ц_4 »400 μg витамин Ц_4» ] «B12_0_g» «B12_8_g» «B12_16_g» «B12_24_g» 3 µg минерали Калциум [mg] «Ca0_mg» «Ca8_mg» «Ca16_mg» «Ca24_mg» 1000 mg Магнезиум [mg] «Mg0_mg» «Mg8_mg» mg «mg16 mg» mg «mg16 mg» mg 300 mg железо [mg] «Fe0_mg» «Fe8_mg» «Fe16_mg» «Fe24_mg» 10 mg 1 Германско друштво за исхрана: Референтни вредности за внесот на хранливи материи, Umschau-Verlag 2000 2 Информациите се однесуваат на жени на возраст од 51 и повеќе од 3 години врз основа на вкупниот внес на енергија 4 кон вкупната маст возеше
Додаток LXXVIII Дефиниции на избрани параметри за учесниците во студијата Дефиниции БМИ: Мерење на телесната тежина во однос на големината на телото. Дали е подобра мерка за дебелината отколку самата телесна тежина. Однос на струк и колк: е односот на половината и колковите. Е мерка за дистрибуција на маснотии во телото. Ризикот од кардиоваскуларни болести се зголемува со поголема дистрибуција на маснотии во областа на половината (форма на јаболко). СБП: систолен крвен притисок Крвен притисок веднаш по исфрлањето на крвта од срцето во аортата. ДБП: дијастолен крвен притисок Крвен притисок непосредно пред следниот излез на крв. ФМД: укажува на процентната промена во дијаметарот на садот по зголемување на протокот на крв. Е мерка за васкуларната функција. SAC: системска мерка на артериска усогласеност на еластичноста на артериите. ХДЛ: добар холестерол, кој се пренесува од крвните садови до црниот дроб. ЛДЛ: лош холестерол, кој се пренесува од црниот дроб до крвните садови. Триглицериди: Крвните липиди се мерка за ризикот од кардиоваскуларни заболувања. Хомоцистеин: ризик фактор за кардиоваскуларни заболувања Фолна киселина: витамин неопходен за разградување на хомоцистеин
Додаток LXXIX Индивидуална проценка на интервенциите Лични резултати од студијата Isoheart 2003 Проб.Бр. «ИД» - строго доверливо - прв третман на интервенција «третман1» почетна вредност недела 4 недела 8 БМИ «БМИ1» «БМИ2» «БМИ3» однос на половината и колкот «WHR1» «WHR2» «WHR3» SBP/DBP «SBP1»/« DBP1 »« SBP2 »/« DBP2 »« SBP3 »/« DBP3 »Вкупен холестерол [mmol/l]« TC1 »« TC2 »« TC3 »LDL [mmol/l]« LDL1 »« LDL2 »« LDL3 »HDL [mmol/l] «HDL1» «HDL2» «HDL3» триглицериди [mmol/l] «TAG1» «TAG2» «TAG3» дијаметар на садот за одмор „BDIA1» [mm] SAC [dyn * s/cm-5] «SAC1» «SAC2» хомоцистеин [μm/l] «HCY_1» «HCY_2» фолна киселина [nmol/l] «FOL_1» «FOL_2» втор третман на интервенција «третман2» почетна вредност недела 4 недела 8 БМИ «БМИ4» «БМИ5» «БМИ6» однос на половината и колкот « WHR4 »« WHR5 »« WHR6 »SBP/DBP« SBP4 »/« DBP4 »« SBP5 »/« DBP5 »« SBP6 »/« DBP6 »Вкупен холестерол [mmol/l]« TC4 »« TC5 »« TC6 »LDL [mmol/l] «LDL4» «LDL5» «LDL6» HDL [mmol/l] «HDL4» «HDL5» «HDL6» триглицериди [mmol/l] «TAG4» «TAG5» «TAG6» дијаметар на садот за одмор [mm] «BDIA3» SAC [dyn * s/cm-5] «SAC3» «SAC4» хомоцистеин [μm/l] «HCY_3» «HCY_4» фолна киселина [nmol/l] «FOL_3» «FOL_4» Equolpr продуцент: "Equol_Producer"
Додаток LXXX Конечен извештај за учесниците во студијата Isoheart: Лист 1-2 Извештај за учесниците во студијата Isoheart 2003 Ефекти на соја фитоестрогени врз кардиоваскуларниот систем на жени во менопауза: плацебо контролирана, рандомизирана, двојно слепа, вкрстена интервентна студија Автор на дизајнот: Мања Рејман Ве молиме имајте предвид дека содржината на овој извештај е строго доверлива. Резултатите сумирани овде беа доставени за објавување во меѓународно реномирано специјализирано списание и затоа не можат да бидат предадени на никого надвор од студијата пред да биде објавено.