Документација за вредноста на 4-хлоробензоотрихлорид MAK на германски јазик, 1994 година - Главни референтни дела -

4-хлоробензохтрихлорид [Документација за вредноста на МАК на германски јазик, 1994]

Апстракт

Објавено во серијата Опасни материи, 20-та испорака, издание од 1994 година

4-хлоробензоотрихлорид

Написот ги содржи следниве поглавја:

  • Општ начин на дејствување
  • Механизам на дејствување
  • Токсикокинетика
  • Искуства кај луѓето
  • Експерименти со животни и ин витро студии
    • акутна токсичност
    • Субакутна, субхронична и хронична токсичност
      • Внес на инхалација
      • Орален внес
    • Ефекти врз кожата и мукозните мембрани
    • Алергенски ефект
    • Токсичност на репродуктивноста
    • Генотоксичност
    • Канцерогеност
  • рејтинг

види. Дел III А2 на МАК и БАТ Список на вредности

4-хлоро-1-трихлорометилбензенен α, α, α, 4-тетрахлоротолууен α, α, α, р-тетрахлоротолууен α, α, α-трихлоро-4-хлоротолуен

1 ml/m 3 (ppm) = 9,539 mg/m 3

1 мг/м 3 = 0,105 ml/m 3 (ppm)

1 Токсични ефекти и начин на дејствување

4-хлоробензотрихлорид се користи како средство за производство на пигменти и пестициди. Бидејќи се ракува исклучиво во затворени системи, недостасува човечко искуство. Супстанцата хидролизира брзо во воден медиум и формира 4-хлоробензоична киселина. 4-хлоробензотрихлорид брзо се апсорбира по орална, кожна и инхалациона администрација. По орална администрација, женските стаорци се излачуваат во рок од 4-6 дена главно преку бубрезите како 4 - хлорохипуринска киселина. 4-хлоробензотрихлорид покажува умерена акутна орална и кожна токсичност. Информациите за акутна токсичност при вдишување се контрадикторни и не можат да се проценат. Во случај на акутни симптоми на труење, централните нервни ефекти се во преден план покрај иритацијата на кожата и очите.

Повторуваната орална администрација со гастрична цевка доведува до централни нервни ефекти кај стаорци, промени во хематолошки параметри и оштетување на машките репродуктивни органи. Покрај тоа, многу ниски концентрации на пареа на 4-хлоробензотрихлорид во тестот за субакутна инхалација предизвикуваат иритација на респираторниот тракт. Во долгорочни експерименти врз глувци, 4-хлоробензохтихлорид доведува до формирање на тумори, особено во дигестивниот тракт, белите дробови и кожата, и по орална и дермална апликација. Истраги за други животински видови не се достапни.

Супстанцата покажува мутаген потенцијал во тестот за мутагеност на Салмонела и во HPRT тестот врз V79 клетките на кинескиот хрчак.

Кога бремените стаорци се изложени на пареа од 4-хлоробензохтихлорид, не се појавуваат малформации. Во случај на мајки токсични дози, постојат индикации за ниско-фортотоксичност.

2 Механизам на дејствување

Нема информации.

3 токсикокинетика

4-6 дена по орална администрација на 4-хлоро-14 Ц-бензотрихлорид (обележано со прстен; 1,5 и 102 мг/кг телесна тежина, растворено во пченкарно масло) кај женски стаорци Спраг-Даули, 87% и 77%, соодветно, биле со Урина и 9 и 14% се излачуваат со измет. Главниот производ за екскреција во урината беше 4-хлорохиппурна киселина (78 и 68%), заедно со мали количини на 4-хлоробензоична киселина и траги од 4-хлоробензохтихлорид, додека не беше пронајдена глукуронидирана 4-хлоробензоична киселина. Анализата на фецесот, пак, покажала бесплатна 4-хлоробензоична киселина, како и α, α ', 4,4'-тетрахлоростилбен и траги од 4-хлорохиппуринска киселина како главен производ за излачување. Не се забележува активност на 14 C во издишаниот воздух. Преостанатата радиоактивност во органите сугерира во голема мера рамномерна дистрибуција во телото со малку зголемена радиоактивност во гастроинтестиналниот тракт и црниот дроб (Quistad et al. 1985). По субакутна орална администрација на стаорци, пријавена е акумулација на супстанцијата (нема други детали; Халепо и сор. 1984).

4 човечки искуства

Нема извештаи за искуства со ракување со 4-хлоробензотрихлорид.

5 Експерименти со животни и ин витро студии

5.1 Акутна токсичност

Вредностите LD50 и LC50 пријавени во литературата се собрани во Табела 1.

24 часа, оклузивна, полиетилен гликол

Акутното вдишување на концентрацијата на 4-хлоробензохтрихлорид во опсегот LC50 резултираше со седација кај стаорци и глувци, проследено со краток период на изразена возбуда со спастични контракции. Промените на белите дробови во форма на гноен-деструктивен бронхитис и бронхопневмонија, како и дистрофија на црниот дроб и мало густинување на клеточното јадро во областа на одделни неврони, беа откриени при дисекција на мртви животни (Халепо и сор. 1984). Спротивно на тоа, стаорците толерирале изложеност на целото тело 7 часа во атмосфера заситена со пареа од 4-хлоробензохтихлорид на 20 ° C без симптоми и без оштетување (Bayer 1980c).

Типични симптоми на труење по акутен орален (Bayer 1980d; Hoechst 1984; Khalepo et al. 1984) или кожна апликација (Hoechst 1988a) со високи дози беа зголемена диуреза, седација, склона позиција, крвави очи, влошување на општата состојба, губење на тежината, проширени очни капаци, егзофталмус, мидријаза, наизменично дишење и нарушено држење на телото или движење. Освен осветлување во црниот дроб и слезината, обдукцијата не даде никакви абнормални макроскопски наоди.

5.2 Субакутна, субхронична и хронична токсичност

5.2.1 Вдишување

Во студија за субакутна инхалација врз стаорци во период од 30 дена, 6 часа на ден, 5 дена во неделата, откриени се јасни иритирачки ефекти во респираторниот тракт со најниска концентрација од 3,98 mg/m 3. При повисоки концентрации, настанале промени во хематолошките и клиничко-хемиските параметри, централните нервни ефекти и, при највисока концентрација од 94,5 mg/m 3, оштетување на машките репродуктивни органи (атрофија на тестисите) (Табела 2). Нема резултат на НОЕЛ од оваа студија (Occidental Chemical Corporation 1984).

Број на видови (група)/група на изложеност

Концентрација (mg/m 3); Времетраење

3,98; 18,9; 94,5; 6 ч/ден, 5 ден/недела, 30 ден

од 3,98: ♂/♀: атрофија на миризливиот епител, улцерации, сквамозна метаплазија и хиперплазија на епителот на респираторниот тракт од 18,9: content: содржина на хемоглобин, број на еритроцити и MCHC ↑, содржина на албумин и активност на ALT ↓; ♀: број на еритроцити .5 94,5: ♂/♀: затворени очни капаци, абнормално држење на телото, тешкотии во дишењето, смртност ↑ (3/20), ретардација на телесната тежина, потрошувачка на храна и вода ↓, мало масно ткиво, тежина на тимусот и слезината ↓ релативни тежини на црниот дроб ↑, Вкупен број на бели крвни клетки, број на нуклеирани клетки во коскената срцевина, содржина на клетки во слезината и дебелина на ендометриумот 1; ♂: активност на PCV ↑, MCV, AST, содржина на креатинин и калциум во волуменот на серумот и урината loss опаѓање на косата, нерасчистено крзно, атрофија на тестисите; ♀: содржина на фосфор во серумот, процент на базофили во коскената срцевина content, содржина на серумски холестерол, тежина на матката ↓, улцерации и формирање краста на кожата, обезцветен крзно

Occidental Chemical Corporation 1984 година

од 0,1: мала ретардација на телесната тежина, привремени мали промени во хематолошките параметри, лесен емфизем, знаци на катарален бронхитис од 1,72: функционални промени во нервниот систем и, за кратко време, во црниот дроб, бубрезите и крвта, стапка на дишење и минутно проветрување ↓, мали морфолошки промени во белите дробови (хиперплазија на лимфниот систем во луменот на бронхиите и садовите, хипертрофија на бронхијален епител, зголемени бронхиоли, фокален емфизем), сите ефекти се реверзибилни 9,67: оштетување на белите дробови (гноен-деструктивен бронхитис, фокална пневмонија, алвеоларно крварење) Црн дроб (хепатоцитна анизокариоцитоза, инфилтрација на леукоцити) и мозок (вакуолизација, сателити и густина на клеточното јадро кај одделни неврони); Изложеноста заврши предвреме поради голема смртност

0,1: нема изразено оштетување 1,72: мала ретардација на телесната тежина, протеинурија, содржина на хемоглобин и број на еритроцити привремено

  • а MCV: среден коркускуларен волумен, MCHC: средна концентрација на корпускуларен хемоглобин, PCV: спакуван волумен на клетка, ALT: аланин аминотрансфераза, AST: аспартат аминотрансфераза

- На прашањето за токсичноста на 4-хлоробензотрихлорид по повеќекратно изложување, сè уште постои единствено нецелосно документирана студија за инхалација врз стаорци и заморчиња. Бидејќи очигледно не беа вклучени контролни групи, релевантноста на опишаните ефекти е сомнителна. Според ова, изложеноста на стаорци на концентрација на 4-хлоробензоотрихлорид од 0,1 mg/m 3 за 4 месеци (нема прецизни информации за условите на изложеност) резултираше со минимални токсични симптоми и мала иритација во белите дробови. Овие ефекти и поизразените симптоми кај животните од 1,72 мг/м 3 група се покажаа како целосно реверзибилни во фазата на опоравување (непознато времетраење). Немаше смртни случаи во ниту една од овие групи. Спротивно на тоа, во концентрација од 9,67 мг/м 3, смртноста е значително зголемена и откриено е оштетување на белите дробови, црниот дроб и мозокот.

Спротивно на тоа, изложеноста на заморчиња на 1,72 мг/м 3 за четири месеци предизвика само мало намалување на телесната тежина, протеинурија и привремено намалување на содржината на хемоглобин и бројот на леукоцити (Табела 2). По изложеност на 0,1 мг/м 3, не се појавија изразени штетни ефекти (Халепо и сор. 1984).

5.2.2 Орален внес

14-дневната администрација на 4-хлоробензотрихлорид со гастрична цевка (максимум 300 мг/кг телесна тежина и ден, растворено во масло од пченка) доведе до централни нервни ефекти, тешкотии при дишењето, влошена општа состојба и, во високи дози, до смрт кај стаорци (Табела 3) NOEL во оваа студија е 1,25 mg/kg телесна тежина и ден; 12,5 мг/кг телесна тежина и ден доведоа до минимални промени во однесувањето, како што е незаштитеното крзно (Occidental Chemical Corporation 1989 a).

Број на видови (група)/група на изложеност

Доза (mg/kg телесна тежина и ден); Времетраење

1,25; 12,5; 25; 75; 150; 300; 7 дена/недела, 14 дена

1,25: НОЕЛ од 12,5: неубаво крзно од 25: потрошувачка на храна ↓, ретардација на телесната тежина, губење на тежината, дигестивни нарушувања, лоша општа состојба, дехидратација, тешкотии при дишењето, атаксија, тремор 150: смртност 2/12 300: смртност 12/12

Occidental Chemical Corporation 1989 a

од 12,5: ♂/♀: мала ретардација на телесната тежина; ♂: плунка, нерасчистено крзно, број на леукоцити и лимфоцити smaller, помали тестиси, атрофија на сперматичните канали, асперматогенеза 25: ♂: број на еритроцити и хематокрит ↓; ♀: Саливација, неубаво крзно, број на леукоцити и лимфоцити isolated, изолирани фокуси на клеточни промени во црниот дроб

&&&& Occidental Chemical Corporation 1989 b

90-дневниот подарок од 0; 1,25; 12,5 или 25 мг 4-хлоробензотрихлорид (растворен во пченкарно масло) со гастричната цевка кај стаорци не доведе до смрт. Високите дози резултираа со промени во хематолошките параметри, оштетување на машките репродуктивни органи (види 5.5) и мало оштетување на црниот дроб кај женските животни (Табела 3). NOEL повторно беше доза од 1,25 mg/kg телесна тежина и ден (Occidental Chemical Corporation 1989 b).

5.3 Ефекти врз кожата и мукозните мембрани

Кај машки и женски стаорци кај кои 1250, 1800 (само женски животни) и 2000 мг 4-хлоробензохтихлорид/кг телесна тежина, растворени во полиетилен гликол (1: 1), оклузивно се нанесувале на избричена кожа 24 часа, покажаа третираните области на кожата Од вториот ден на експериментот до крајот на 14-дневниот период на набудување, сериозно црвенило, отворени рани, инкустации, формирање на краста и лупење на лушпите (Hoechst 1988a). Во тест за иритација на кожата, спроведен на зајаци со 500 μl 4 - хлоробензохтихлорид (време на изложеност 24 часа, оклузивно), кожата стана бела во рок од 24 часа со формирање на површна, белузлава краста над нанесената област и формирање на средно до силно Може да се открие едем. Во следните 8 дена кожата се исуши и се појави мала кафеава промена на бојата (Bayer 1980a).

Во очите на зајаците, инстилацијата на 100 μl 4-хлоробензотрихлорид во рок од 24 часа доведе до мало заматување на рожницата со јасно видлива ирис, до малку зголемено црвенило на конјуктивата со формирање на мало оток на конјуктивата и лесно лакримација. По 8 дена, 4/6 животни сè уште имаа значителен едем на конјуктивата (Баер 1980б).

Мал иритантен ефект врз конјуктивата на зајачкото око е исто така пријавен во друга студија (нема други детали; Халепо и сор. 1984).

5.4 Алергиски ефекти

По 10 епикутани апликации (видови и број на животни не се наведени) на раствор од 1% 4 - хлоробензотрихлорид за индукција, беше спроведена кожна провокација со иста концентрација. Бидејќи 60% од животните третирани на овој начин покажале реакција со умерена сериозност, авторите го оцениле 4-хлоробензотрихлорид како јасно чувствителна на кожата (Халепо и сор. 1984). Сепак, поради несоодветната документација на резултатите и недостатокот на контролни податоци, оваа студија не е соодветна за проценка на потенцијалот за сензибилизација на 4-хлоробензохтихлорид.

5.5 Токсичност на репродукција

Студиите за субакутна/субхронична токсичност презентирани детално во 5.2 обезбедуваат индикации за можно нарушување на плодноста кај машки стаорци со 4 - хлоробензохтихлорид. По 90 дена од администрацијата на 4-хлоробензотрихлорид> 12,5 mg/kg телесна тежина и ден, тестисите беа намалени во големина, атрофија на сперматичните канали и асперматогенеза (Табела 3) (Occidental Chemical Corporation 1989b). Изложеност (6 часа/ден, 5 дена/недела, 30 дена) на концентрација на пареа од 4-хлоробензотихлорид од 94,5 mg/m 3 (= приближно 34 mg/kg телесна тежина и ден; Табела 2) исто така доведе до атрофија на тестисите (Occidental Chemical Corporation 1984).

25 стаорци Спраг-Доули имаа од 6-ти до 19-ти На денот на бременоста, изложени на дневно на концентрации на пареа на 4-хлоробензоотрихлорид од 0, 4, 10 и 25 mg/m 3 за 6 часа. На 20-тиот ден од бременоста, животните беа жртвувани и испитувани. Додека животните од 4 и 10 mg/m 3 групи го толерирале третманот без симптоми, животните во групата 25 mg/m 3 имале намалена потрошувачка на храна и зголемување на телесната тежина. Нема смртни случаи. Само во групата од 25 mg/m 3 се намали просечната тежина на фетусот и беа забележани повеќе цервикални ребра и нецелосно осифицирана градната коска. Не се случиле скелетни или висцерални малформации. Оваа студија резултира со НОЕЛ од 10 mg/m 3 (= приближно 3,6 mg/kg телесна тежина и ден) за брани и потомци. Со 25 mg/m 3 (= приближно 9 mg/kg телесна тежина и ден) имаше мала материјална и фетална токсичност (Occidental Chemical Corporation 1985).

5.6 Генотоксичност

Во тестот за мутагеност на Салмонела, и со и без додавање на мешавина S9 до 500 µg/плоча, имаше јасно мутаген ефект врз сојот TA98, помал ефект врз соевите TA100 и TA1537, додека кај TA1535 и TA1538 и со и никакви ефекти не може да се утврдат без метаболичко активирање. Нема докази за мутаген ефект на E. coli WP2uvrA со или без метаболичко активирање (Hoechst 1986). 4-хлоробензотрихлорид индуциран во тестот HPRT на V79 клетки на кинескиот хрчак во испитуваниот опсег на концентрација помеѓу 100 и 500 μg/ml клеточна средина само во присуство на мутации на гени S9 (Hoechst 1988b).

4-хлоробензотрихлорид доведува до CA in vitro во клетките на кинескиот хрчак (нема други детали; JETOC 1992).

5.7 канцерогеност

На 22 женски глувци ICR - SCL беа нанесени 5 µl 4 - хлоробензохтихлорид, растворен во бензен, на избричена кожа преку сечилото на рамото на 2 дена/недела за време од 30 недели (нема подетални информации за тоа како бил спроведен експериментот). 9 месеци по почетокот на експериментот, животните беа жртвувани и испитувани хистолошки. Тумори се пронајдени кај 18/22 животни (82%), малигни кај 16 животни и бенигни кај 2. Осум животни биле носители на повеќе тумори. Поточно, пронајдени се 12 сквамозен карциноми на кожата со метастази во лимфните јазли на пазувите, белите дробови и препоните, 2 саркоми на кожата, 2 папиломи на кожата, еден пулмонален сарком, 5 карциноми во хранопроводот, 2 во шума, еден во жлезден стомак и еден тимом. На глувчето му била дијагностицирана леукемија. Не се појавиле тумори кај животните од контролната група на возила (бензен) (Hoechst 1977). Туморите што се случиле во дигестивниот тракт сугерираат дека тест супстанцијата и возилото бензен истовремено биле проголтани орално со лижење на третираните области на кожата, што не може да се исклучи поради несоодветниот опис на експериментот.

Во друга студија, женските глувци ICR - SCL добиле 0,05 по пат; 0,13; 0,32; 0,8 или 2 μл 4-хлоробензохтрихлорид на животно, растворено во масло од сусам, на 2 дена неделно во период од 17,5 недели. По 53 недели, повеќе од 50% од животните во групата 0,8 μl умреле, во групата со најголема доза по 20 недели. Во другите тест групи стапката на смртност од 50% не беше постигната. Преживеаните животни биле жртвувани 18 месеци по почетокот на експериментот. И бенигните и малигните тумори се пронајдени во сите дозирани групи, бројот на тумори се зголемува со зголемување на дозата на тест супстанцијата (Табела 4). Тумори во шумската мама (сквамозен карцином, карциноми in situ, повеќе папиломи) и во белите дробови (аденоми и аденокарциноми) се појавија во секоја група (Фукуда и сор. 1979).