Ефект од 3,0 mg лираглутид кај дебели и умерено или сериозно дебели
предмети
апстрактен
Позадина:
Дебелината е силно поврзана со распространетоста на опструктивната апнеја при спиење (ОСА), а се покажа дека слабеењето ја намалува сериозноста на состојбата.
Цел:
Да се види дали 3,0 mg лираглутид ја намали сериозноста на OSA во споредба со плацебо со користење на примарната крајна точка на промена на индексот на апнеа-хипопнеа (AHI) во 32 недела. Ефективноста на лираглутидот за губење на тежината е исто така проучена.
Теми/методи:
Во оваа рандомизирана, двојно слепа студија, недијабетични учесници со дебелина кои биле умерени (AHI 15-29, 9 настани h -1) или тешки (AHI 30 настани h -1) имале OSA и не биле подготвени/не биле во Може да се користи континуирана позитивна дишни патишта Терапијата со притисок беше рандомизирана на 3,0 mg лираглутид (n = 180) или плацебо (n = 179) за 32 недели, и како додаток на диетата (500 kcal ден-1 дефицит) и на физичка активност. Основните карактеристики беа слични кај обете групи (просечна возраст 48, 5 години, мажи 71, 9%, 49, 2 AHI настани h-1, тешка OSA 67, 1%, 117, 6 kg телесна тежина, индекс на телесна маса 39, 1 kg m -2, Преддијабетес 63, 2%, HbA 1c 5, 7%).
Резултати:
По 32 недели, просечното намалување на AHI беше поголемо со лираглутид отколку со плацебо (−12, 2 наспроти −6, 1 настан h-1, проценета разлика во третманот: −6, 1 настан h-1 (95% интервал на доверба (CI)), −11, 0 до - 1, 2), P = 0, 0150). Лираглутид предизвика поголема просечна загуба на тежина во споредба со плацебо (-5,7% наспроти -1,6%, проценета разлика во третманот: -4,2% (95% CI, -5,2 до -3,1%), P 1 Се проценува дека заедно со дневната хиперсомненост се јавува кај приближно 14% од мажите и 5% од жените на возраст од 70 - 70 години. 3, 4, 5, 6 Дебелината се смета за најважен фактор на ризик за ОСА 7, 8 Покрај тоа, односот помеѓу дебелината и ОСА се чини дека е двонасочен.5 Околу 60-70% од луѓето со ОСА имаат прекумерна тежина, 9, 10 и приближно 58% од умерените до тешки случаи на ОСА се резултат на дебелина
Се покажа дека слабеењето ја намалува сериозноста на ОСА и ги подобрува параметрите на заситеноста на кислородот во крвта и архитектурата на спиењето, како и само-пријавениот квалитет на живот. 11, 12, 13, 14, 15 Се покажа дека позитивните ефекти од првичното губење на тежината врз сериозноста на OSA траат долгорочно, и покрај зголемувањето на телесната тежина. 13, 16, 17 Тековните упатства за клиничка пракса препорачуваат губење на тежината кај возрасни со дебелина и ОСА. 18, 19
45 Назален континуиран позитивен притисок на дишните патишта (CPAP) се смета за златен стандард за умерена до тешка ОСА. Сепак, усогласеноста честопати е под-оптимална (46-83% од пациентите не успеваат), а CPAP не ја решава основната патофизиологија (т.е. дебелината) кај дебели лица со ОСА. Опциите за третман се ограничени за луѓе со дебелина и умерена или тешка ОСА кои не можат или не сакаат да користат CPAP.
Лираглутид, аналог на пептид-1 (GLP-1) сличен на глукагон со 97% хомологија со хуман GLP-1, е одобрен за третман на дијабетес тип 2 во еднаш дневни дози до 1,8 mg . 21 Лираглутид неодамна доби одобрение за ставање во промет за управување со телесната тежина во доза од 3,0 mg. 22, 23, 24 Механизмот за слабеење на лираглутидот кај луѓето се базира на намалување на апетитот проследено со намалување на внесот на енергија отколку на зголемување на потрошувачката на енергија. 25-ти
Целта на оваа 32-неделна рандомизирана контролирана студија беше да се испита дали 3,0 mg лираглутид ја намалува сериозноста на OSA во споредба со плацебо (и како додаток на намалена калорична диета и како зголемена физичка активност) кај лица со дебелина и Умерена или умерена болест ќе ја намали сериозната ОСА што терапијата со ЦПАП не ја сакаше или не можеше да ја користи. Иако обете интервенции беа оценети заедно со промените во животниот стил, тие во понатамошниот текст се нарекуваат „лираглутид“ и „плацебо“. Ефикасноста на лираглутидот за губење на тежината и односот помеѓу губење на тежината, крајните точки на апнеја при спиење и квалитетот на животот поврзан со спиење/здравје.
материјали и методи
Преглед на студијата
Оваа 32-неделна рандомизирана, двојно слепа, плацебо контролирана, паралелна група студија беше спроведена помеѓу јуни 2012 година и јуни 2013 година на 40 локации во САД и Канада (Слика 1). Студијата е спроведена во согласност со Декларацијата за Хелсинки 26 и Упатствата за добра клиничка пракса. 27 локални одбори за институционална ревизија го одобрија протоколот и сите измени. Сите учесници дадоа писмена изјава за согласност.
Експериментално поставување. ЕОТ, крај на третманот; FU, следење.
Присутни
Целосниот список на критериуми за вклучување/исклучување може да се најде во Дополнителната табела Е1. Подобни за учество беа мажи и жени на возраст од 18 до 64 години со стабилна телесна тежина (второ. Лицата со подобност имаа настани со умерен (индекс на апнеа-хипопнеа) (AHI) 15, 0-29, 9 настани h -1) или тешка AHI .030.0 настани h -1) со дијагностициран OSA и неспособни или не сакаат да користат CPAP терапија, лицата со централна апнеја при спиење и/или дијабетес тип 2 или 1 беа исклучени од упис.
интервенција
Параметри на целта
Проценките на полисомнографијата (ПСG) (вклучително и AHI, параметри на сатурација на кислород во крвта, параметри на архитектурата на спиењето и ноќно отчукување на срцето) беа извршени за време на престојот во текот на ноќта во клиниките во недели -1 (скрининг), 12 и 32, а податоците се добиени централно од Клинилабс (Newујорк, NYујорк, САД). Параметрите на телесната тежина и виталните параметри беа проценувани при секоја посета во недели од 0 до 32. По рандомизацијата, се проценуваа гликемиските параметри, липидите на гладно, кардиоваскуларните биомаркери и квалитетот на животот во неделите 0, 12 и 32. Гликозата во постот во плазмата беше оценета и во 4, 8, 20 и 28 недела.
Безбедносните рејтинзи вклучуваат несакани настани, стандардни лабораториски тестови, физички прегледи, електрокардиограми и ментално здравје (Прашалник за здравјето на пациентот-9 и Скала за оценување на сериозноста на самоубиството на Колумбија). Особено внимание беше посветено на одредени видови на несакани ефекти, вклучувајќи ги и оние поврзани со дебелина и/или губење на тежината или несакани ефекти релевантни за класата на агонисти на рецептори на GLP-1 (Дополнителна табела Е2).
Статистичка анализа
Големината на примерокот е пресметана со употреба на двостепен т-тест со ниво на значење од 5%. Големина на примерок од 308 беше проценето дека обезбедува моќност 85% за да се фати разликата во третманот од 6 настани h-1 за примарната крајна точка, претпоставувајќи SD од 17 настани h-1 (засновани на претходните публикации). Пресметката на големината на примерокот исто така се засноваше на претпоставката дека 5% од учесниците ќе ја одземат примарната крајна точка пред да ја завршат студијата без податоци за примарната анализа (види следниот пасус). Всушност, 7% од учесниците се повлекоа од студијата без да обезбедат пост-основни податоци за примарната крајна точка (дополнителни методи и дополнителна табела Е3).
Анализите за ефикасност беа извршени врз податоците од целосниот сет на анализи во кои учествуваа сите рандомизирани учесници. Во собата за безбедносна анализа беа вклучени сите рандомизирани учесници кои беа изложени на 1 доза (и) на лекот од студијата. Конечниот метод на импутација на предавањето за набvationудување беше предодреден за примарната и секундарната анализа. Детален опис на пристапот за импутација кој се користи за примарната крајна точка може да се најде во дополнителните методи. Презентираните резултати се засноваат на последното набудување на преносот на кредит, освен ако не е поинаку наведено. Робусноста на примарната анализа беше испитана преку повеќе анализи на чувствителност со други методи за управување со податоци што недостасуваат (дополнителна табела Е3).
Континуираните крајни точки беа анализирани со користење на претходно дефинирана анализа на моделот на коваријанса со третман, пол и земја како фиксни ефекти и основен БМИ, возраст и почетна вредност како коваријанти. Нултата хипотеза беше одбиена на ниво од 5% ако билатералниот интервал на доверба од 95% (КИ) ја исклучи разликата во третманот од 0. Извршени се предефинирани анализи на категорични крајни точки со употреба на логистичка регресија со истите фиксни ефекти и коваријанти како и анализата на коваријансата. Истражувачки анализи за влијанието на слабеењето врз избраните крајни точки беа извршени пост хок. Пост-хок анализата на моделите на коваријанса, исто така, вклучува коваријат на промена на телесната тежина (% или кг) и ги испитува нејзините интеракции со други ефекти (на пр., Категорија на сериозност на ОСА). Не е направено прилагодување за повеќе тестови за секундарните анализи и резултатите треба соодветно да се проценат.
Освен ако не е поинаку забележано, средните промени од почетната линија се пријавуваат како забележани средства ± sd (или se) во главниот ракопис. Проценетата просечна отстапување на моделот од почетната линија е прикажана во Дополнителната табела Е4. Безбедносните податоци се сумирани описно. Извршени се статистички анализи со софтвер САС верзија 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Резултати
Пробно население
Од 359 рандомизирани учесници, 276 (лираглутид: 134 (74%), плацебо: 142 (79%)) ја завршија студијата (слика 2). Поголем дел од учесниците се преселија поради АЕ во лираглутидот отколку во плацебо групата (12% наспроти 3%); АЕ на гастроинтестиналниот тракт најчесто резултираше со повлекување на судот во групата лираглутиди. Повеќе учесници во плацебо групата отколку во групата лираглутиди се согласија (11% наспроти 7%).
Постапка за тестирање. Учесниците не може да се сметаат за запишување на судењето како повеќе од еден критериум за вклучување/исклучување. * Учесниците не добија лек за студии и се повлекоа од студијата. ** Неисполнување на протоколот за тестирање, меѓу другото, вклучуваше и неправилно ракување со производот за тестирање, неусогласеност со планот за посета и препораките за диета и не пополнување прашалници во врска со тестовите.
Основните карактеристики на рандомизираните учесници беа слични помеѓу двете групи на третман (Табела 1). 28, 33 Во согласност со повисоката преваленца на ОСА кај мажите,> 70% од учесниците во студијата беа мажи. Повеќето од учесниците имаа тешка ОСА (
67%). Средната почетна AHI на приближно 49 настани h-1 ја покажа високата сериозност на болеста. Приближно половина од учесниците со умерена ОСА беа жени, додека учесниците со тешка ОСА беа претежно мажи (
80%). Општо земено, учесниците со тешка ОСА беа потешки и имаа повеќе коморбидитети од оние со умерена ОСА.
Крајни точки на полисомнографијата
Промени во ПСG, квалитетот на животот и кардиометаболните крајни точки по 32 недели од третманот. ( а ) Промени во ПСG и квалитетот на животот. ( б ) Промени во кардиометаболните крајни точки. Шумските парцели покажуваат Проценети разлики во третманот (ETDs)/коефициенти на коефициенти и 95% CI. Податоците се од комплетниот сет на анализи (последната пренесена опсервација (LOCF)). Основните податоци се средни ± SD за параметрите добиени од PSG; учесниците без пост-почетни рејтинзи на PSG беа исклучени од анализите. Од причини на квалитетот на животот и кардиометаболните параметри, учесниците без мерења беа исклучени од анализите по почетокот на студијата. Дополнително, учесниците без основни мерења беа исклучени од промената анализирана од почетната линија. Подобрувањето/влошувањето се однесуваат на промените од почетната фаза со 3,0 mg лираглутид во споредба со оние со плацебо. ДБП, дијастолен крвен притисок; ESS, скала на поспаност во Епворт; FPG, гликоза во постот во плазмата; Јас, закрепнување; ODI, индекс на заситеност на кислород; SpO 2, сатурација на кислород; ВАСО, време на будење по почетокот на спиењето.
Тежина на телото и придружни крајни точки
Средната телесна тежина се намалува континуирано во групата лираглутид 3,0 mg во текот на 32 недели (Слика 3б). Во плацебо групата, просечната крива на слабеење се појави во платото околу 12-та недела. На 32-та недела, просечното губење на тежината со лираглутид беше значително поголемо отколку кај плацебо (-5, 7 ± 0,4% наспроти -1, 6 ± 0,3%, проценета разлика во третманот: -4,2%, (95% Cl, - 5, 2 до -3, 1%), P-1 за AHI почетни групи −1 (P -1, проценета разлика во третманот 2, 1 отчукувања мин -1 (95% CI, 0, 3-4, 0), P = 0, 0256) За време на 8-часовната проценка на ПСG, беше забележан нормален физиолошки пад на ноќниот ритам во обете третмани, но во помала мера со лираглутидот (дополнителна слика Е3), во споредба со претходните резултати со дози на лираглутиди до 1,8 мг за дијабетес, не беа идентификувани нови безбедносни проблеми со лираглутид 3,0 мг при клиничка лабораториска проценка, физички прегледи и проценка на електрокардиограм, а ниту еден не беше пронајден при проценка на менталното здравје користејќи го Прашалникот за здравјето на пациентот-9 и Скалата за оцена на сериозноста на Колумбија забележителни разлики помеѓу Беа забележани лираглутид и плацебо.
дискусија
49 настани ч-1) може да се забележат, статистичкото/клиничко значење на намалувањето на АХИ со лираглутид може да биде поочигледно кај пациенти со помалку тешка форма на болест (т.е. блага до умерена). Ова е предмет за понатамошно проучување.
Безбедносниот профил на 3,0 mg лираглутид во оваа студија беше во согласност со претходно забележаниот безбедносен профил од 1,8 mg лираглутид кај дијабетес и 3,0 mg лираглутид во другите студии во програмата за управување со тежината. 21, 37, 46 Не беа идентификувани нови безбедносни проблеми. Како што обично се забележува кај агонистите на рецептори на GLP-1, 47, 48 минливи гастроинтестинални несакани ефекти (главно гадење) беа почести со лираглутид 3,0 mg, но генерално се повлекоа по првите 8 недели од третманот.
Една од предностите на студијата е големината на примерокот од околу 360 учесници. Покрај тоа, внимателното снимање на податоците на ПСG на специфични локации за спиење и централното читање на сите резултати на ПСG ја зголемија веродостојноста на податоците. Студијата беше ограничена со нејзиното 32-неделно траење, што исклучуваше да се постигне максимално слабеење и да се набудува времетраењето на ефектите врз параметрите поврзани со ОСА и телесната тежина. Иако се одржуваше напојувањето, приближно 23% од учесниците во обете групи се повлекоа пред да заврши судењето. Оваа стапка на привлечност е разумна со оглед на тешкотијата да се задржат пациентите во студии за апнеја при спиење (поради непријатност/стрес поврзани со проценки на ПС PS преку ноќ) и е на исто ниво со она што се гледа во друг голем примерок на студијата ОСА . 11 Важно е дека резултатите за примарната крајна точка беа генерално конзистентни во различните методи за ракување со податоците што недостасуваат.
Заклучок
Кај субјектите со дебелина и умерена или тешка ОСА, 32-недела третман со 3,0 mg лираглутид (во комбинација со промена на животниот стил) резултираше со значително поголемо намалување на AHI и подобри неколку други мерки на кардиоваскуларен ризик во споредба, Тежина на телото, шеќер во крвта и СБП со плацебо (т.е. само модификации на животниот стил). Поголемото слабеење резултираше со поголеми подобрувања во AHI и другите крајни точки поврзани со спиењето. Оваа студија сугерира дека 3,0 мг лираглутид заедно со режимот на диета и вежбање може да бидат корисни како компонента за управување со тежината на сеопфатен терапевтски пристап кон управувањето со ОСА. Поради својот број на корисни фармакодинамски ефекти, лираглутид 3,0 mg може исто така да биде корисна алатка кај лица кои веќе се на третман со CPAP.