Факти за ALD
Автори: Д-р Марк Енгелен, д-р, Рејчел Салзман, Д.В.М. (ГО, Фондацијата Стоп АЛД) и Стефан Кемп, д-р.
Превод Проф. Д-р. Алфрид Колшујтер, Хамбург, 21 април 2017 година
дефиниција
Адренолеукодистрофијата (АЛД) е сериозна прогресивна генетска болест која ги оштетува надбубрежните жлезди, 'рбетниот мозок и белата маса на нервниот систем. Првпат беше препознаена во 1923 година и првично беше наречена болест на Шилдер или суданофилна леукодистрофија. Во 1970 година беше измислено името адренолеукодистрофија. „Адрено“ се однесува на надбубрежните жлезди (жлезди на надбубрежните жлезди); „Леуко“ се однесува на белата маса на мозокот, а „дистрофија“ значи нарушување на растот или развојот. Болеста нема никаква врска со неонатална адренолеукодистрофија, што е нарушување на спектарот Зелвегер.
биохемија
ALD е наследно метаболичко нарушување при кое дефект на специфичен ензимски систем доведува до акумулација на многу долги ланци масни киселини (VLCFA) во сите ткива на телото. Овие специјални масни киселини (VLCFA) ги оштетуваат клетките и ткивата. Од уште неразјаснети причини, мозокот, 'рбетниот мозок, тестисите и надбубрежните жлезди се најпогодени. Во централниот нервен систем, акумулацијата на VLCFA на крајот доведува до уништување на миелинските обвивки (миелинот) кои ги опкружуваат нервните влакна и до соодветните невролошки нарушувања. VLCFA исто така ги оштетува клетките на надбубрежните жлезди, а со тоа предизвикува Адисонова болест (надбубрежна инсуфициенција).
Илустрација 1: Масните киселини со долг ланец (VLCFA) кои се акумулираат во ALD главно се создаваат во клетките со издолжување на масните киселини со долг ланец. Со цел внимателно да се задржи постојната количина на VLCFA во рамнотежа, VLCFA исто така мора да се распадне повторно. VLCFA може да се разложи само во пероксизоми. Пероксизомите се наоѓаат во сите клетки на телото, освен во црвените крвни клетки. АЛД е резултат на мутации во генот АБЦД1, кој е одговорен за производство на АЛД протеин (АЛДП). ALDP функционира како транспортер за VLCFA од цитозолот во пероксизомот. Сите ензими што можат да го разложат VLCFA се присутни во пероксизомите, но VLCFA не може да стигне до таму.
Епидемиологија
ALD се јавува низ целиот свет и не е ограничена на која било посебна етничка група или регион. Вкупната инциденца на АЛД е околу 1 од 15.000 новороденчиња.
генетика
АЛД е поврзана со секс наследна болест, што значи дека генот АЛД (неговото официјално име е АБЦД1) е на Х-хромозомот. Мажјаците имаат хромозом X и хромозом Y (XY; слика 2). Ако таткото го носи неисправниот АЛД ген, нема втор, заштитен Х-хромозом; затоа тој добива АЛД. Womenените имаат два Х хромозома (XX; Слика 2). Womenените кои носат неисправен ген обично се нарекуваа „носители“ затоа што се сметаше дека само мал дел од таквите жени ќе развијат симптоми на болеста. Сепак, оттогаш стана јасно дека тоа не е така (види подолу и Ени со АЛД страница). Симптомите кај жените се малку поблаги отколку кај мажите, но 80% од жените со ALD на крајот развиваат симптоми. Терминот „носител на ALD“ е погрешен и повеќе не треба да се користи. Најверојатно објаснување за жените кои добиваат полесна форма на болеста е присуството на нормален ген ABCD1 на нивниот друг Х хромозом. Се верува дека присуството на клетки со здрав ген АБЦД1 ги штити жените со АЛД од развој на мозочна форма на АЛД (церебрална АЛД).
Слика 2 (лево): Ако жената е носител на АЛД, изгледите за секое новороденче се како што следува: ако детето е ќерка, веројатноста е 50% дека ќерката е носител на АЛД и 50% дека не е засегната. Ако детето е момче, веројатноста е 50% дека момчето има АЛД и 50% дека не е засегната. (Десно): Ако маж со сексуално поврзана наследна болест како ALD има деца, тогаш сите негови синови се нормални (тој секогаш го наследува својот хромозом Y на неговиот син), но целата негова ќерка е носител (тој го наследува неговиот единствен неисправен Х хромозом на неговата ќерка).
Клинички тек
Пациентите со ALD немаат симптоми при раѓање. Кај момчињата, првата манифестација е обично надбубрежна инсуфициенција, што може да се појави во повој. Во зрелоста, миелопатија (болест на 'рбетниот мозок) се јавува кај мажи. Машки пациенти со ALD можат да развијат прогресивна церебрална демиелинизација (церебрална ALD) и во детството и во зрелоста. Церебрална АЛД може да биде почетна манифестација на АЛД или може да се појави покрај адренална инсуфициенција и/или миелопатија (Слика 3). Womenените со АЛД се исто така погодени, а не само носители на дефект на генот АЛД, бидејќи повеќе од 80% од нив развиваат симптоми и симптоми поврзани со миелопатија на возраст од 60 години. Адреналната инсуфициенција и церебралната демиелинизација, од друга страна, се ретки кај жени со АЛД.
Слика 3: Клиничкиот спектар на АЛД кај мажите. Пациентите со АЛД немаат симптоми при раѓање. Обоените шипки го означуваат возрасниот опсег за појава на надбубрежна инсуфициенција (сина лента), миелопатија (розова лента) и церебрална АЛД (сива лента). Адреналната инсуфициенција може да започне веќе од 5 месеци. Хронична прогресивна миелопатија секогаш се јавува кај мажи во зрелоста. Церебрална АЛД може да се појави на која било возраст; најмладиот познат пациент бил 3 години. Примарниот дефект на генот АЛД и акумулацијата на VLCFA (масни киселини со многу долг ланец) во ткивата доведуваат до откажување на надбубрежната жлезда и миелопатија (заеднички позната како адреномиелоневропатија или АМН). Церебралната АЛД е најверојатно активирана од интеракцијата на примарниот дефект на АЛД-генот со комбинација на сè уште непознати предизвикувачи од околината и/или генетските фактори. Важно е да се знае дека пациентите со надбубрежна инсуфициенција и/или миелопатија се секогаш изложени на ризик за развој на церебрална АЛД.
Инсуфициенција на надбубрежните жлезди (или дури и опасна по живот криза на Адисон) може да биде првиот симптом на АЛД кај момчиња и мажи, години, па дури и децении пред да започнат невролошките симптоми. Студија на невролошки пресимптоматски момчиња со АЛД покажа дека 80% од нив имале оштетена функција на надбубрежните жлезди дури и во времето на дијагностицирање на АЛД. Најчестите знаци на надбубрежна инсуфициенција се хроничен или продолжен замор, мускулна слабост, недостаток на апетит, губење на тежината, абдоминална болка и необјасниво испуштање. Другите симптоми вклучуваат гадење, дијареја, низок крвен притисок (што дополнително опаѓа кога лицето ќе стане), раздразливост и депресија, потреба за солена храна, низок шеќер во крвта, главоболка или потење. Засегнатите лица може (но не мора) да имаат зголемена пигментација на кожата како резултат на прекумерно лачење на адренокортикотропен хормон (АЦТХ).
Миелопатија: Буквално сите машки пациенти со АЛД кои достигнуваат зрелост развиваат миелопатија, обично на возраст од 20 до 40 години. Симптомите се ограничени на 'рбетниот мозок и периферните нерви. Првично, невролошкото нарушување напредува бавно. Дијагнозата на АЛД ретко се поставува во текот на првите 3-5 години по појавата на невролошки симптоми, освен ако не се идентификувани други случаи на АЛД во семејството. Пациентот развива полека напредувачко нарушување на одењето поради вкочанетост и слабост на нозете. Може да се појави и дисфункција на мочниот меур, со нагон за мокрење и прогресија до целосна инконтиненција. Сите симптоми напредуваат со години или децении, при што повеќето пациенти губат одење без помош во петтата до шестата деценија од животот.
Адреномиелоневропатија (АМН): терминот АМН се однесува на машки пациенти со комбинација на надбубрежна инсуфициенција и миелопатија.
Womenени со АЛД: Како и за некои болести поврзани со Х, првично се веруваше дека жените кои носат неисправен ген АЛД ќе останат асимптоматски. Сепак, сега стана јасно дека ова гледиште не е точно. Всушност, повеќе од 80% од жените со АЛД развиваат симптоми на возраст од 60 години (види страница „withени со АЛД“). Целосната публикација што ги опишува наодите и симптомите кај жени со ALD може да се прегледа и преземе (како PDF). Општо, невролошките симптоми се појавуваат подоцна кај жените отколку кај мажите со миелопатија; обично тоа се случува на возраст од 40-50 години. Прогресијата на болеста е обично побавна отколку кај мажите. Забележително, и за разлика од мажите, фекалната инконтиненција е честа поплака кај жените со ALD. Треба да се напомене дека миелопатијата кај жени со ALD честопати е погрешно разбрана како мултиплекс склероза. И надбубрежната инсуфициенција и церебралниот АЛД се многу ретки кај жените, секоја од нив влијае на помалку од еден процент. (Погледнете ја страницата „withени со ALD“ за повеќе детали.).
Лабораториски тестови
ALD се дијагностицира со едноставен тест на крвта што мери многу масни киселини со долг ланец (VLCFA). Овој тест е сигурен кај мажите и е широко прифатен како високо точен метод за дијагностицирање на ALD кај мажи од сите возрасти. Кај жените, сепак, овој тест покажува нормално ниво на VLCFA во крвта во 20% и затоа може да доведе до "лажно негативен" резултат. Во такви случаи, ДНК-тестот дава јасни резултати. Овој тест им овозможува на жените со ALD правилно да се идентификуваат со откривање на мутации во ALD генот, а нормалниот резултат на овој тест ќе и даде на жената уверување дека не е носител на неисправниот ALD ген.
Скрининг за новороденчиња
Раната дијагноза на АЛД може да спаси животи затоа што скринингот за новороденчиња проспективно ја евидентира појавата на надбубрежна инсуфициенција и церебрална АЛД. Изработен е тест за скрининг на новороденчиња. Може да се користи за да се утврди зголемено ниво на VLCFA (во форма на C26: 0-лизофосфатидилхолин) во примероци на сува крв. На 30 декември 2013 година, државата Newујорк започна скрининг за новороденчиња за ALD. Во февруари 2016 година, ALD беше ставен на официјалниот список на препорачани болести за скрининг на новороденчиња во САД. Оттогаш, другите САД и другите земји започнаа со скрининг програми или започнаа процеси за додавање на ALD во нивните постојни програми за скрининг. Детали и најнови информации за скрининг на новороденчиња за ALD може да се најдат на страницата "Скрининг за новороденчиња".
истражување
Постојат широко истражување за ALD низ целиот свет. Во 1993 генот за АЛД беше идентификуван со заеднички напори на лекарите Патрик Обур и Jeanан-Луј Мандел во Франција и Хуго Мозер во САД. Ова ги отвори вратите за понатамошни студии. Истражувачките активности следат голем број насоки со цел да се разјаснат фундаменталните прашања како што се: „На кој начин зголемената VLCFA доведува до уништување на миелинот?“ Или „Зошто кај еден пациент се развива мозочна ALD, додека кај друг (кој е дури и брат Пациент) добива миелопатија подоцна во животот? ".
третман
Во моментов не постои куративен третман за ALD.
Хормонска терапија за замена со надбубрежни стероиди: Повеќето машки пациенти со АЛД развиваат надбубрежна инсуфициенција. Адреналната инсуфициенција е често првиот знак на АЛД: една прониклива студија покажа дека 80% од момчињата со АЛД кои сè уште биле без невролошки симптоми и идентификувани преку обемни семејни испити, имале надбубрежна инсуфициенција на возраст од четири години. За овие пациенти, хормонската заместителна терапија со надбубрежни стероиди е неопходна и може да спаси живот, но успешната терапија за надбубрежна инсуфициенција нема ефект врз невролошките симптоми.
Не постои куративен третман за миелопатија, кој влијае на 85% од сите пациенти со АЛД (двата пола заедно).
Диетален третман: Бидејќи VLCFA е токсичен за миелинот, надбубрежните жлезди и тестисите, направени се разни обиди за намалување на концентрацијата на VLCFA во крвната плазма. Намаленото внесување на VLCFA само со храна нема никакво влијание врз нивото на VLCFA во плазмата.
Масло од Лоренцо: VLCFA главно се синтетизира со проширување на синџирот на пократки масни киселини. Во лабораторијата, додавањето на мононезаситени масни киселини во клеточната култура на ALD фибробластите ги нормализира концентрациите на VLCFA. Ова се објаснува со фактот дека ензимите потребни за синтеза на VLCFA се исти за мононезаситените масни киселини како и заситените масни киселини. Сепак, афинитетот на овие ензими кон мононезаситените масни киселини е поголем. Од ова набудување произлезе основата на обидот за диетален третман. Орална администрација на олеинска киселина како триглицериди (GTO) и еручна киселина како триглицериди (GTE) ги нормализира VLCFA плазматските нивоа кај повеќето пациенти со ALD во рок од еден месец. Односот 4: 1 на GTO и GTB стана познат како Лоренцовото масло, како почит кон Лоренцо Одоне, првиот пациент третиран со оваа мешавина. Еден очекуваше многу од маслото на Лоренцо. Сепак, разни тестови со отворена етикета покажаа дека маслото не е во состојба да ја подобри невролошката или хормоналната дисфункција или да го запре прогресијата на болеста (видете ја страницата за масло на Лоренцо за повеќе детали).
Ловастатин: Се покажа дека оваа супстанца има ефект врз VLCFA, но резултатот не може да биде репродуциран од други групи. Всушност, подоцнежните експерименти покажаа дека статините немаат корисен ефект врз VLCFA во мозокот и надбубрежните жлезди на ALD глувците, па дури и го зголемуваат VLCFA во овие ткива. Поради овие спротивставени резултати, беше спроведено рандомизирано, двојно слепо, плацебо контролирано клиничко испитување во Академскиот медицински центар во Амстердам за да се тестира ефектот на ловастатин како средство за намалување на VLCFA кај ALD. Резултатите и заклучоците покажаа дека третманот со ловастатин доведе до мало намалување на нивото на VLCFA во плазмата, но немаше ефект врз VLCFA на клеточно ниво, бидејќи содржината на масна киселина C26: 0 во црвените и белите крвни клетки беше непроменета остана (За детали, видете ја страницата Ловастатин).
Безафибрат: Во потрагата по соединенија што можат да ги намалат нивоата на VLCFA, безафибрат, лек што се користи за лекување на хиперлипидемии, беше идентификуван како супстанца што го намалува VLCFA. Експериментите со фибробластите покажаа дека безафибратот ја намалува нивната содржина на VLCFA со директно инхибирање на активноста на VLCFA-специфичниот ензим кој се протега на ланец, елонгазата ELOVL1. Спроведена е пилот-студија со отворена етикета за да се процени ефектот на безафибрат врз акумулацијата на VLCFA во крвните клетки од пациентите со АМН. За жал, безафибрат не беше во можност да ги намали нивоата на VLCFA во крвните клетки на овие пациенти. Најверојатно, ова се должи на фактот дека овој лек не успеа да произведе соодветни нивоа на супстанцијата кај пациентите.
Трансплантација на коскена срцевина: Кај момчињата и адолесцентите со рана фаза на церебрална ALD, алогената трансплантација на матични клетки во хематопоетска (HSCT) може да ја запре прогресијата на демиелинирање на мозокот, под услов ова да се направи во многу рана фаза на церебрална болест. Ефективноста на HSCT се заснова на замена на микроглијалните клетки со недостаток на ALDP во мозокот со нормални микроглијални клетки добиени од матични клетки на донаторот на коскена срцевина. (За детали, видете на Трансплантација на хематопоетски матични клетки, страница HSCT).
Генска терапија: Во не толку далечна иднина, веројатно ќе биде дополнителна терапевтска опција трансплантацијата на автологни хематопоетски клетки (клетки на коскена срцевина добиени од самиот пациент), кои се генетски корегирани со помош на летивирусен вектор и повторно се внесуваат во пациентот. Оваа проценка се заснова на многу охрабрувачки резултати пријавени кај првите двајца пациенти третирани на овој начин. (За детали, видете ја генската терапија на страницата ALD).
Резиме на ALD (10 минути)
Произведено од Youreka Science во соработка со ALD Connect, Inc.
Погледнете ја страницата ALD Connect Educational Videos & Webinars за повеќе видеа