ФармаВики - болест на Меуленграхт
Меуленграхтовата болест (синоним: Гилберт синдром) се манифестира како мало зголемување на производот на распаѓање на хем, билирубин во крвта. Може да доведе до пожолтување на кожата и очите и до неспецифични симптоми. Со околу 3 до 10%, големи делови од популацијата најверојатно ќе бидат погодени. Причината е намалена активност на ензимот UGT1A1, кој ја катализира глукуронидацијата и игра клучна улога во излачувањето на билирубин. Изменетиот метаболизам може да доведе до непожелни ефекти при земање на некои лекови.
Човечкиот организам има различни механизми за метаболизирање на ендогени и странски супстанции. Еден од овие механизми е глукуронидацијата, која се одвива првенствено во црниот дроб. Ензимите од суперсемејството на UDP-глукуронозилтрансферазите (UGT) пренесуваат молекула на глукуронска киселина од UDP-глукуронска киселина до подлогата. Користејќи го примерот на парацетамол:
Алкохоли, феноли, карбоксилни киселини, амини и тиоли се прифаќаат како подлоги за реакцијата. Покрај сопствените супстрати на организмот, како што се билирубин, жолчни киселини, тироксин, стероиди и витамини, многу активни фармацевтски состојки исто така се глукуронизираат. Целта на оваа метаболичка реакција е да ги деактивира подлогата и да ги направи растворливи во вода, за да можат подобро да се елиминираат преку црниот дроб и бубрезите.
Меуленграхтовата болест (синоним: Гилберт синдром) е лесна, некоњугирана хипербилирубинемија, која се јавува кај 3-10% од популацијата. Се манифестира во зголемено ниво на билирубин во крвта и може да доведе до жолтица со пожолтување на кожата и очите, што може да биде многу загрижувачко за погодените и нивните семејства пред дијагнозата.
За разлика од тешкиот синдром Криглер-Наџар, болеста на Меуленграхт е опишана во повеќето публикации како бенигна, без симптоми и компликации. Сепак, синдромот е поврзан и со бројни неспецифични поплаки како што се замор, вознемирени состојби, дигестивни нарушувања, главоболки и карлична болка, што може да го наруши квалитетот на животот на погодените. Затоа, може да не биде толку безопасно во одделни случаи, како што обично се претпоставува. Не знаеме колку е научно утврдена врската помеѓу овие симптоми и болеста.
Причината за Гилберт синдромот е намалена ензимска активност на UDP-глукуронозилтрансферазата UGT1A1. Ова доведува до недоволна глукуронизација на хем распаѓачкиот производ на билирубин и до намалена екскреција преку жолчката. Резултатот е зголемено ниво на билирубин во крвта и, во некои случаи, жолтица. Ова го зголемува неконјугираниот (т.н. индиректен) билирубин. UGT1A1 е единствениот изоензим кој го конјугира билирубинот.
Нивото на билирубин може да се зголеми за време на пост, физичка активност, стрес, болест и менструација, што ја влошува жолтицата. Билирубин е производ на распаѓање на хем, кој главно се произведува кога се распаѓаат црвените крвни клетки. Миоглобинот во мускулите и некои ензими, исто така, содржи хем.
Подлабоката причина за синдромот се варијанти на генот UGT1A1. Најпозната е варијантата UGT1A1 * 28, во кои се додаваат два дополнителни нуклеотиди ТА во промоторот. Ова доведува до намалување на транскрипцијата од 70%. Покрај тоа, може да играат и други генетски или стекнати фактори.
Најважниот дијагностички критериум е зголеменото ниво на билирубин во серумот, кое често се открива случајно за време на тест на крвта. Многу заболувања на црниот дроб можат да предизвикаат жолтица и мора да се исклучат при дијагностицирање.
Бидејќи активните фармацевтски состојки се исто така конјугирани и инактивирани преку UGT1A1, мора да се очекуваат зголемени концентрации во плазмата доколку се деградира инхибирана. Ако е важен метаболички пат, може да предизвика непожелни ефекти. Сепак, феноменот сè уште не е соодветно испитан.
Според информациите за производот, парацетамолот е контраиндициран кај Гилберт-овиот синдром, бидејќи недоволната глукуронидација на метаболитот токсичен црн дроб NAPQI може да се зголеми. Сепак, клиничката важност е контроверзна.
Од друга страна, релативно е неспорно дека токсичноста на цитостатскиот агенс и производот иринотекан е зголемена кај пациенти со Гилберт-ов синдром, бидејќи главниот метаболит SN-38 е глукуронидиран во атоксични метаболити. Дозата треба да се намали и да се следи крвната слика. Иринотекан е одобрен за третман на метастатски карцином на дебело црево.
Активните состојки кои не се деактивираат со глукуронидација, туку се активираат, се ретки. Во таков случај, теоретски може да се очекува слабеење на ефектот, бидејќи активниот метаболит не е доволно формиран.
Бидејќи мутагените ксенобиотици исто така се детоксифицираат со глукуронидација, постои можност организмот да биде повеќе изложен на нив.
Конечно, се покажа дека активните супстанции кои го инхибираат UGT1A1 во неговата активност, како што се инхибиторите на ХИВ протеазата атазанавир и индинавир, можат да ја интензивираат или дури и да предизвикаат хипербилирубинемија.
Терапијата обично не се препишува бидејќи состојбата се смета за бенигна. Споменатите предизвикувачи (пост, спорт, стрес) може да бидат под влијание на одредена мерка.
Индуктори на ензими може да се користат за третман на лекови. Редовна доза на фенобарбитал ја намалува хипербилирубинемијата (дневна доза 50-150 мг, надвор од етикетата). Рифампицин исто така може да биде соодветен и успешно се користеше во мала студија кај двајца пациенти. Сепак, и со двете активни состојки, мора да се очекуваат несакани ефекти и тие ретко се препишуваат. И едните и другите се ефективни само доколку се проголтани. Според наше мислење, овие агенси имаат премногу непожелни ефекти за да се земат предвид за третман.
Флавоноидниот хризин (5,7-дихидроксифлавон) може да предизвика UGT1A1 in vitro, но неговата релевантност in vivo е контроверзна. За хрисинот, меѓу другото, се наоѓа во билки од цветни страсти и се продава како додаток на храна во некои земји.
Во принцип, треба да биде можно да се индуцира UGT1A1 селективно со синтетичка активна состојка или природна супстанција и на тој начин да се намали хипербилирубинемијата со мали непожелни ефекти. Таквиот лек сè уште го нема на пазарот во оваа индикација.
Гилберт и Леребуле го опишаа феноменот во 1901 година и Меуленграхт повторно во 1939 година. Во германската литература честопати се нарекува Меуленграхтова болест, додека во литературата што зборува англиски јазик се нарекува Гилберт-ов синдром.
Конфликт на интереси: Нема/Независно. Авторот нема никакви односи со производителите и не учествува во продажба на споменатите производи.
Нашата услуга за советување преку Интернет, одговорите на ФармаВики, со задоволство ќе одговорат на вашите прашања во врска со лекови.
Поддржете ја ФармаВики со донација!