Фокусирајте се на дијабетес и ендотелијална дисфункција

ендотелијална дисфункција

ендотелијална дисфункција

Исто така, се стравува од дијабетес поради неговите васкуларни компликации и намалениот вазодилататорен капацитет, што е ендотелијална дисфункција.

Се стравува од дијабетес мелитус поради неговите васкуларни компликации. Во исто време, познато е дека луѓето со дијабетес имаат намален вазодилататорен капацитет, т.н. ендотелијална дисфункција. Кои механизми доведуваат до дисфункција на ендотелот и кои можни претходници на атеросклероза можат да се идентификуваат?

Ендотелот и неговата важна функција во контролата на васкуларните процеси

Долго време, ендотелот се сметаше за обична механичка обвивка на васкуларните лумени, сè додека постепено не беше препознаена неговата исклучително важна функција во контролата на васкуларните процеси, и во функционална и многу веројатно во морфолошка смисла.

Ендотелот го регулира васкуларниот тонус, ја потиснува миграцијата на мазните мускулни клетки и активирањето, адхезијата и миграцијата на моноцитите. Исто така, влијае на локалната хомоестаза на коагулација и фибринолиза. Во центарот на овој процес е молекулот азотен оксид (НО), кој е формиран од аминокиселина Л-аргинин од ендотелијалната НИ синтаза (eNOS).

Хипоксија, но исто така контролирана од рецепторите преку ацетилхолин и механосензори кои реагираат на силите на смолкнување, се природни предизвикувачи за постојаното формирање на НЕ. Ова ги достигнува мазните мускулни клетки на медиумите со дифузија, во која, преку растворливата гванилат циклаза и формирање на цикличен GMP, конечно доведува до проширување на садот со намалување на отпорноста и зголемување на протокот.

Ендотелијалната дисфункција е многу почеста кај дијабетисот

Терминот ендотелијална дисфункција (ЕД) генерално опишува намалување на вазодилататорниот капацитет. Голем број на прилично сложени патобиохемиски процеси доведуваат до патолошки механички одговор на садот за поставување дразби. Причината за ова е или намалено производство на НЕ, намалена достапност на НЕ, или обете.

Простациклините се исто така важни за вазомотивност; самиот простациклин доведува до вазодилатација, додека тромбоксанот има вазоконстрикторно дејство.

Од експерименталните студии е познато дека постои врска помеѓу вазомоција и атеросклероза. На пример, лабораториските глодари нокаут-нокаут покажуваат забрзана атеросклероза, додека бришењето на генот тромбоксан ја забавува атеросклерозата. Генерално, дисбалансот помеѓу вазодилататорните (НЕ, простациклин) и стегачките (тромбоксан, ендотелин-1) фактори се чини дека е важен за развој на ендотелијална дисфункција.

Се стравува од дијабетес мелитус (ДМ) поради неговите васкуларни компликации, кои се 2-4 пати почести отколку кај недијабетична популација. Во исто време, познато е дека дијабетичарите имаат ендотелијална дисфункција, па се поставува прашањето кои механизми доведуваат до ендотелијална дисфункција и кои можни претходници на атеросклероза можат да се идентификуваат.

Ендотелијалната дисфункција е честа и кај дијабетесот тип II
како и со Тип I ДМ.

Ендотелијалната дисфункција може да се демонстрира и кај дијабетес тип II (T2DM) и кај тип I ДМ (T1DM). Голиот Хипергликемија доведува до зголемено формирање на дијацилглицерол. Ова се поврзува со местата на врзување на протеината киназа Ц (PK-C), изоформите β1, β2 и δ, кои се активираат со ова. Активниот PK-C ја потиснува активирањето на eNOS, промовира експресија на ендотелин-1 (ЕТ-1), потентен вазоконстриктор и активира NADPH оксидаза (NOX), што доведува до зголемено формирање на реактивни видови кислород (ROS). РОС реагира со НЕ за да формира пероксинитрит (ОНО–).

Оваа молекула има различни негативни ефекти: од една страна, ја потиснува активноста на еНОС со оксидирање на ко-факторот тетрахидробиопертин, од друга страна, преку промени во еНОС (одвојување на домени на оксидаза-редукатаза), парадоксално барем привремено доведува до тоа самиот еНОС да стане извор на РОС мутиран, што пак може да формира пероксинитрит со слободно НЕ. Оваа молекула има и негативни ефекти во системот на простациклин со нитрирање на остатоците од тирозин на синтезата на простациклин, што ја намалува нејзината активност, како резултат на што се формира помалку вазодилататорски простациклин. Во исто време, остануваат претходници на синтеза, како што е PG H2, кои го активираат рецепторот на тромбоксан и придонесуваат за вазоконстрикција.

Фактори преку кои протеинската киназа Ц (PK-C) учествува во функционалните и морфолошките промени во васкуларниот систем:

  • Го потиснува изразот eNOS n Го промовира изразот ET-1.
  • Активира васкуларна NADPH оксидаза (NOX).
  • Промовира изразување на молекулите на адхезија.
  • Активира Фактор на раст на трансформација β (TGF β).
  • Го промовира изразувањето на Факторот за раст на сврзното ткиво (CTGF).
  • Исто така, го промовира изразувањето на колагенот тип IV и VI.
  • Го промовира изразувањето на фибронектин и ламинин

Експериментално, ендотелијалната дисфункција може да се докаже кај недијабетични субјекти со првично нормална ендотелијална функција по сузбивање на ендогената секреција на инсулин со помош на октреоидна и шестчасовна хипергликемија предизвикана од гликоза перфузор.

Развојни фактори за ендотелијална дисфункција

Во Т2ДМ, покрај хипергликемијата, може да се земат предвид и дополнителни фактори во развојот на ЕД. Така се и Отпорност на инсулин (ИР) и најмалку привремено Хиперинсулинемија (НЕГО) е исто така важен за развојот на ЕД. IR се манифестира во преносот на сигналот во ендотелните клетки преку нарушување долж патот PI3 киназа (PI3-K), кој е главно одговорен за метаболичките процеси, додека процесите по патеката MAP киназа течат непречено.

Ова несовпаѓање во преносот на инсулински сигнал во ендотелните клетки е откриено од истражувачите во лабораторијата во Центарот за дијабетес Јослин во Бостон. Во 2000 година го објавија под наслов „селективна инсулинска резистенција“. Како доказ за ова, животински модел кој нема рецептори на инсулин на ендотелните клетки (глувци ВЕНИРКО) беше во можност да демонстрира 62% намалување на НЕ во транспортните артерии.

Дебелината е важна за ендотелијалната дисфункција поради зголемената маса на масното ткиво како што е дијабетесот.

Овој механизам не само што произведува помалку НЕ, туку и повеќе проатерогени молекули како што се активирач на плазминоген-1 (ПАИ-1), Е-избор и ЕТ-1. Ова е поткрепено со фактот дека вазодилататорните својства на инсулин се губат кај луѓе со прекумерна тежина или Т2ДМ со IR и дека антагонистите на рецепторите ЕТ-1 доведуваат само до подобрување на ЕД со ИР. НЕГО може дополнително да го зајакне овој наод преку прекумерна стимулација на сигналната патека на MAP киназа (со тоа што PI3-K патеката е инхибирана истовремено). Во прилог на хипергликемија, IR и барем привремен HIS, T2DM многу често има и нарушување на липидниот метаболизам. Добро познат лабораториски фенотип со високи триглицериди, низок HDL холестерол богат со триглицериди и мали, густи честички LDL холестерол (обично во приближно нормални концентрации) - што е особено изразено во T2DM со висцерална дебелина - исто така вклучува и поголема концентрација на слободни масни киселини (FFS) . Овие се исто така способни да го активираат PK-C, што има негативен ефект врз вазомоцијата.

Исто така на Дебелината зголемената маса на масното ткиво е важна за дисфункција на ендотелот, бидејќи доведува до проинфламаторна состојба. Адипокините ослободени од масното ткиво, како што е факторот на некроза на туморот α (TNF-α), не се вклучени само во развојот на IR, туку и преку активирање на I κ В киназата, што пак произведува нуклуар фактор κ B (NFκ-B) активиран, супресор на еНОС, вклучен во патомеханизмите на ендотелијалната дисфункција.

Измерете ја дисфункцијата на ендотелот

На Мерење на дисфункција на ендотелот може да се спроведе со употреба на различни методи кои се разликуваат во смисла на инвазивност, репродуктивност, независност на наодите, можност за следење, рефлексија на НЕ биологија и предвидливост за исходот (види подолу). Во оние методи што ја рефлектираат биологијата на НЕ, принципот на мерење се состои во поставување на вазодилататорен стимул и потоа мерење на васкуларната реактивност или со ултразвучна линеарна сонда со висока резолуција на транспортна артерија (брахијална артерија, радијална артерија) или со оклузивна плетизмографија Откријте ги промените на протокот во садовите за отпор.

Како стимул за вазомотоција, ацетилхолинот може да се администрира инвазивно интра-артериски или дилатацијата со посредство на проток (FMD) може да се снима во одредено време со супрасистолна оклузија на надлактицата со употреба на надувување на манжетната. За научни цели, стимулацијата е обично инвазивна со ацетилхолин и се мери со помош на оклузивна плетизмографија. Мерењето на ФМД со помош на ултразвук е помалку комплексно клинички. Другите методи на мерење како што се анализа на пулсен бран (PWA), анализа на пулсна контура (PCA) и тонометрија на пулсна амплитуда (PAT) индиректно само рефлектираат НЕМА биологија и затоа бараат посебно толкување.

Терапија со статин или глитазон

Се поставува прашањето, дали мерењето на ендотелната дисфункција има предвидлива вредност за исходот на интервенциите. Идеално, интервенција (на пример, статин или глитазонска терапија) што е во состојба да ја смени ендотелната дисфункција, исто така, ќе мора да ги намали крајните точки (и обратно) или сурогат параметрите на ризик за крајните точки кои се одговорни за развојот на ендотелијалната дисфункција направени, исто така, ќе треба да се подобрат себеси преку интервенција за подобрување на ендотелијалната дисфункција.

Сепак, ова не се однесува на дијабетес. На пример, терапијата со статин го намалува параметарот на ризик холестерол кај дијабетес, а во студиите, исто така, и тешките крајни точки значително. Додека не може да се демонстрира никакво подобрување во ендотелијалната дисфункција. Спротивно на тоа, кај дијабетес тип 2, глитазоните можат да ја сменат ендотелната дисфункција без намалување на IR и подобрување на гликемијата. Селективната (васкуларна) IR е најверојатно одговорна за последното откритие; други откритија, како што е подобрувањето на ендотелијалната дисфункција преку антихипертензивен третман или тренинг, се предмет на сложени процеси кои сè уште се слабо разбрани.

Ендотелијалната дисфункција се смета за претходник на атеросклероза.

И покрај недостатокот на објаснување за некои од наодите во истражувањето за дисфункција на ендотелот, ова функционално нарушување останува претходник на атеросклерозата. Така што, терапевтските цели на намалување на телесната тежина, подобрување на гликемијата и статусот на липиди со ефекти на намалување на IR, супресија на PK-C активност и модификација на адипокин сигнализација остануваат непрекинати. Од фармакотерапевтска гледна точка, треба да се разгледа индукцијата на ендогени антиоксидативни системи за сузбивање на ROS и, како последица на формирање на пероксинитрит, како и употребата на PK-C инхибитори.

Дијабетес и ендотелијална дисфункција. Прим. Унив.-Проф. Д-р Марио Франческони. МЕДМИКС 10/2008