Генетска терапија на окото - MedMix

Функционалните подобрувања во генетската терапија во окото главно се однесуваат на подобар вид во намалени услови на осветлување.

Поминаа десет години откако три групи во САД и Англија ја спроведоа првата ретинална генска терапија паралелно кај пациенти со наследна болест на мрежницата со судбоносно рано слепило. Првите резултати беа објавени во 2008 година. Болеста се заснова на недостаток на ензим во епителот на мрежничниот пигмент, поради што не може да се произведе активен визуелен пигмент (RPE65). На ова претходеа многу детални студии на глувци, мајмуни и кучиња. Кај кучињата, може да се демонстрира изразување на генот во епителот на мрежничниот пигмент повеќе од десет години по единечна инјекција под мрежницата (субретинална инјекција). Немаше значителни непожелни имунолошки несакани ефекти ниту кај кучето ниту кај мајмунот. Во меѓувреме, третирани се 137 пациенти - од кои 29 билатерални - вкупно 166 очи (Ј Бенет 2017). Сите досега објавени резултати известуваат за високо ниво на безбедност, хируршките компликации се многу ретки. Функционалните подобрувања главно се однесуваат на подобар вид во намалени услови на осветлување; резултатите од подобрувањето на видната острина не се значајни. Пријавено е проширување на видното поле.

терапија окото

Принципи на генска терапија

Покрај терапијата за зголемување на гените, таканареченото уредување на геном во моментов е метод што интензивно се истражува. Тука не се додава ген, но генот се санира на самото место. Методот во моментов се развива на Универзитетската клиника за око Гисен за употреба на мрежницата (Јаник и др. 2017). Сè уште има значителни пречки што треба да се надминат пред да можат да се користат кај луѓето. Сепак, голема предност ќе биде тоа што, за разлика од терапијата со додавање на гени, дозата на генот останува непроменета во споредба со здравите лица и дека може да се третираат и болести кај кои мутацијата има т.н. доминантен негативен ефект.

Терапевтски цели. Во зависност од механизмот на болеста, целта е да се поправи основниот дефект на ензимот (како кај недостаток на RPE65 и хориоидеремија), да се поправи каналниот протеин (како во ахроматопсија = вродено целосно слепило во боја) или да се поправи неисправниот респираторен ланец во митохондриите (органели што произведуваат енергија во цитоплазмата на клетките). Само за наследни ретинални заболувања досега се идентификувани повеќе од 250 гени со мутации кои ги предизвикуваат болестите.

Тековни студии за генска терапија на окото

Тековен преглед може да се најде на Бенет 2017, како и во континуирано ажурираната база на податоци ClinicalTrials.gov. Следниве моногени болести во моментов се лекуваат во студии I/II и II фаза:

  • Хороидемија,
  • Ахроматопсија,
  • Наследна оптичка атрофија на Лебер (LHON),
  • Stargardt-ова болест,
  • Х-поврзана ретиношиза,
  • МЕРТК,
  • Ашеров синдром.

Тековно објавените податоци се достапни само за хороидемија: Најтстар Х, Универзитет во Оксфорд. Досега се лекувани вкупно 44 очи на 44 пациенти.

Хориоеремијата е болест со вродено ноќно слепило и зголемено ограничување на концентричното визуелно поле како резултат на зголемено намалување на пигментот на мрежницата епител и основната хориокапиларија (васкуларен слој што носи крв). Терапијата има за цел да го зачува важниот центар на мрежницата (макула). За првите шест пациенти третирани во Оксфорд, податоците се сега достапни за првите 3,5 години по третманот (Едвардс и сор. НЕЈМ 2016). Кај двајца пациенти, забележано е значително подобрување на видот на третираното око и понатамошно влошување на нетретираното око. Дополнителни пациенти беа третирани во Тибинген (шест очи), Алберта/Едмонтон, Канада (шест очи), Филаделфија, САД, Спарк терапевтикс (15 очи) и во Мајами, САД (шест очи).

Предизвик за мерење на резултатите од терапијата

Тековните терапии не можат да ја сменат атрофијата на клетките што веќе се случила. Целта е или да се подобри функцијата на клетките, кои се уште се од витално значење во принцип, со корекција на неисправниот протеин (RPE65, ахроматопсија) и/или да се запре прогресивната дегенерација (хориоидемија, RPE65). Додека првиот механизам треба брзо да се препознае, вториот механизам може да трае со години за да се идентификува со сигурност. Бидејќи често има само релативно мали функционални подобрувања во клеточните системи кои воопшто не се тестираат рутински, развојот на нови морфолошки и функционални параметри беше и е неопходен. Покрај тоа, властите како што се Администрацијата за храна и лекови (ФДА) и Европската агенција за лекови (ЕМА) мора да бидат убедени дека овие нови метрика се релевантни за пациентите доколку развиените терапевтици треба да бидат одобрени за поширока употреба.

За недостаток на RPE65, ФДА неодамна препозна дека подобрувањето во функцијата на прачката, мерено со подобро совладување на текот на препреките под намалени услови на осветлување, е параметар релевантен за пациентот. Другите мерења, како што се фината анализа на томографијата на оптичката кохерентност (ОКТ), пупилометријата и функционалната томографија со магнетна резонанца, сè уште се дискутираат. Оваа година, одделот за генетика ДОГ организира симпозиум под наслов „Клиничката страна на експерименталните испитувања на генетска терапија за наследни болести на мрежницата и оптичкиот нерв“, како дел од годишниот состанок на Германското офталмолошко друштво (ДОГ) (види подолу). Меѓу говорниците е и професорката Кети Хај, претседател на Спарк терапевтика. Покрај тоа, професорот Доминик Фишер, Тибинген, ќе даде извештај за статусот на студиите за генетска терапија во Тибинген.

Генска терапија RPE65 е при крај

Спарк терапевтикс неодамна се обрати до ФДА (Администрација за храна и лекови) за одобрување на Воретиген Непарвовец (најверојатно трговско име Лукстурна) како терапевтски агенс за ретки болести. Во исто време, се подготвува апликацијата за одобрување до европскиот орган ЕМА (Европска агенција за лекови). По одобрување од властите, генетската терапија со Лукстурна ќе се спроведе во специјализирани центри во САД и Европа. Недостаток на RPE65 е релативно ретка болест која се јавува или како тешка дегенерација на мрежницата во раното детство (конгенитална амароза на Лебер [LCA]) или како пигментоза на ретинитис со манифестации во првите две децении од животот. Се проценува дека од 150 до 200 пациенти во Германија се погодени од оваа моногена болест. Во Гисен во моментов се згрижени околу 25 деца и адолесценти пациенти со недостаток на RPE65.

Stieger K, Lorenz B. Специфична генска терапија за наследни болести на мрежницата. Ажурирање. Клин Монбл Аугенхајлкд. 2014 година; 231 (3): 210-5.

Лоренц Б, Вегшејдер Е, Хамел Ц, Пресинг МН, Стигер К. Просторно решени спектрални чувствителности како потенцијален параметар за читање во клинички генетски терапевтски испитувања. Офталмолошка рез. 2017 јули 12. дои: 10.1159/000477257. [Epub пред печатење]

Лоренц Б, Стромајр Е, Зан С, Фридбург Ц, Крамер М, Пресисинг М, Стигер К. Инвестирајте Офталмол Вис наука. 2012 август; 53 (9): 5641-52.

Јаник М, Милер Б, Сонг Ф, Гал Ј, Вагнер Ф, Венде В, Лоренц Б, Стигер К. Ин виво уредување на геномот како потенцијална стратегија за третман на наследни мрежнички дистрофии. Prog Retin Eye Res. 2017 јануари; 56: 1-18. Преглед.

Зобор Д, Вернер А, Станцијал Ф, Бенедиченти Ф, Рудолф Г, Келнер У, Хамел Ц, Андрејсон С, Зобор Г, Штрасер Т, Висингер Б, Кол С, Зренер Е; Конзорциум RD-CURE. Клинички фенотип на ахроматопсија поврзана со CNGA3: Карактеризација на предтретман при подготовка на испитување за терапија со замена на гени. Инвестирајте Офталмол Вис наука. 2017 1 февруари; 58 (2): 821-832.

Лангло Ц.С., Патерсон Е., Хигинс Б.П., Самерфелт П, Разејн М.М., Еркер Л.Р., Паркер М, Колисон Ф.Т., Фишман Г.А., Кеј ЦН, hangанг Ј, Велебер РГ, Јанг П, Вилсон ДЈ, Пенси МЕ, Лам БЛ, Чианг Ј, Chulay JD, Dubra A, Hauswirth WW, Carroll J; Студија група ACHM-001. Преостаната структура на конусот на Foveal во Ахроматопсија поврзана со CNGB3. Инвестирајте Офталмол Вис наука. 2016 1 август; 57 (10): 3984-95.

Michalakis S, Schön C, Becirovic E, Biel M. Генетска терапија за ахроматопсија. J Gene Med. 2017 март; 19 (3). дои: 10,1002/jgm.2944. Преглед.

Едвардс Т.Л., olоли Ј.К., Гропе М, Барнард А.Р., Котријал КЛ, Толмахова Т, Блек ГЦ, Вебстер АР, Лотери А A, Носител Г.Е., Ксуе К, Даунс С.М., пратеник на Симуновиќ, Сиабра МЦ, Мекларен РЕ. Визуелна острина по ретинална генетска терапија за хороидеремија. N Engl J Med. 2016 19 мај; 374 (20): 1996-8.

MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, Through MJ, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC. Ретинална генска терапија кај пациенти со хороидеремија: првични наоди од фаза 1/2 клиничко испитување. Лансет. 2014 29 март; 383 (9923): 1129-37.

Hariri AH, Velaga SB, Girach A, Ip MS, Le PV, Lam BL, Fischer MD, Sankila EM, Pennesi ME, Holz FG, MacLaren RE, Birch DG, Hoyng CB, MacDonald IM, Black GC, Tsang SH, Bressler NM, Ларсен М, Горин МБ, Вебстер АР, Сада СР; Природна историја на прогресијата на хороидеремијата (НОIGH) студија група. Мерење и репродуктивност на зачуваната зона на елипсоид и зона на зачуван пигмент на мрежницата во очи со хороидеремија. Ам Ј Офталмол. 2017 јули; 179: 110-117.

Ashtari M, Nikonova ES, Marshall KA, Young GJ, Aravand P, Pan W, Ying GS, Willett AE, Mahmoudian M, Maguire AM, Bennett J. Улогата на човечкиот визуелен кортекс во проценката на долгорочната трајност на мрежницата Генска терапија кај пациенти со клиничко испитување со RPE65. Офталмологија. 2017 јуни; 124 (6): 873-883.

Приоритетна програма "Терапии базирани на гени и клетки за спротивставување на невроретиналната дегенерација" (СПП 2127), http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/2017/info_wissenschaft_17_22/.

Генетска терапија во окото - конечно пробив? Први резултати од студијата професор др. медицински Биргит Лоренц, директор на клиниката и поликлиниката за офталмологија, Универзитет Justастус Либиг во Гисен на 115-от Конгрес на Германското офталмолошко друштво ДОГ, Берлин, септември 2017 година