Генетски варијантен ензим CYP2D6 (цитохром P450) - Синево

Генерални информации

генетски

CYP2D6 е ензим кој припаѓа на големото семејство на цитохром P450 (семејство 2, подфамилија Д) вклучен во метаболизмот на 25% од администрираните лекови, вклучувајќи кодеин, трициклични антидепресиви (на пр., Нортриптилин), селективни инхибитори на повлекување на серотонин. (SSRI: флувоксамин), инхибитори на навлегување на серотонин-норадреналин (SSNRI: венлафаксин), класични антипсихотици (халоперидол), бета-блокатори. Одредени варијанти на овој ензим, исто така, влијаат на метаболизмот на тамоксифен кај жени со рак на дојка во постменопаузалниот период 2 .

Тамоксифен е широко користен во хормонска терапија кај пациенти со позитивен тумор на дојка со естроген рецептор (ЕР). Неговата клиничка корист е откриена повеќе од три децении, како во адјуванс третман на напредни форми на заболувања започнати пред менопаузата, така и како валидна опција, заедно со инхибитори на ароматаза, во периодот после менопаузата. Сепак, околу една третина од пациентите третирани со тамоксифен имаат повторување на болеста во рок од 15 години од операцијата. Исто така, опишува значајна меѓу-индивидуална варијација и во однос на терапевтскиот ефект и на несаканите ефекти 4 .

Тамоксифен е селективен модулатор на естроген рецептор (СЕРМ). Неодамнешните податоци покажаа дека ефективноста на тамоксифен зависи од биотрансформацијата, претежно од ензимот CYP2D6, во неговиот активен метаболит ендоксифен, кој има поголем афинитет кон рецепторот на естроген и посилен анти-естрогенски ефект од тамоксифенот. За возврат, активноста на CYP2D6 е многу променлива како резултат на полиморфизмот на генот што го кодира ензимот и инхибиторите на CYP2D6 кои се користат како придружен лек. .

CYP2D6 главно се изразува во црниот дроб; досега се опишани повеќе од 100 полиморфизми - алелни варијанти - поврзани со висока, ниска или никаква ензимска активност (види табела 18.2.4.1).

Алели CYP2D6

Ензимска активност

Табела 18.2.4.1 Алели CYP2D6 и нивниот ефект врз ензимската активност

Тие даваат различни фенотипови со следнава распространетост кај кавкаското население: бавен метаболизатор (7-10%), средно (10-15%), ултрабрз (10-15%) и екстензивен (нормален). Зголемената активност резултира од удвојување на генот CYP2D6, додека намалената/отсутната активност е последица на бришење, СТОП кодански мутации или дефекти на спојување. .

Полиморфизмите поврзани со фенотипот „бавен метаболизатор“ се автосомно рецесивни; затоа, само соединението хомозиготна или хетерозиготна состојба за овие полиморфизми го дава фенотипот „бавен метаболизатор“ поврзан со несоодветни нивоа на ендоксифен кај пациенти со карцином на дојка кои примаат тамоксифен и, според тоа, со поголем ризик од повторување на болеста. 3 .

Најчестите алелни варијанти се CYP2D6 * 4 (12–21% кај Кавказците), CYP2D6 * 5 (

2-7% кај различно население), CYP2D6 * 10 (> 50% кај Азијците, 5-9% кај Африканците), CYP2D6 * 17 (20-35% кај Африканците и Американците со африканско потекло).

Првиот клинички доказ за поврзаноста на статусот на „бавен метаболизатор“ со субоптимален одговор на третманот со тамоксифен беше пријавен од Гоц и сор во 2005 година во студија на 223 жени во менопауза со ER-позитивен карцином на дојка третирани со тамоксифен. Иако фреквенцијата на бавни метаболизатори беше потценета со вклучување само на алелите CYP2D6 * 4 и CYP2D6 * 6, авторите покажаа дека алелот CYP2D6 * 4 е поврзан со зголемен ризик од релапс и помала инциденца на топли бранови кај пациенти во менопауза ( чест несакан ефект за време на третманот со тамоксифен) како резултат на пониско ниво на активни метаболити.

Од 2005 година до денес, објавени се неколку студии за влијанието на генотипот CYP2D6 врз еволуцијата на пациентите врз тамоксифен, но тие објавија спротивставени резултати. Предложени се неколку објаснувања за да се објаснат овие разлики: нискиот број на луѓе вклучени во некои студии, различните популации на пациенти, разликите во дозата и времетраењето на третманот со тамоксифен, недостаток на информации за придружните лекови, различни методи за генотипирање на CYP2D6.

Неодамна, анализата на големи групи од САД, Германија и Велика Британија ја зајакна хипотезата дека постои корелација помеѓу генотипот CYP2D6 и клиничкиот тек на тамоксифен. Спротивно на тоа, анализата на ITPC (International Tamoxifen Pharmacogenetics Consortium) покажа дека нема поврзаност помеѓу генотипот CYP2D6 и стапката на преживување на пациентите со рак на дојка на тамоксифен. Иако ITPC собра повеќето податоци за генотипот CYP2D6 во адјувантна терапија со тамоксифен, ова е само прелиминарна анализа во која голем број на луѓе беа исклучени од примарната проценка поради методолошки проблеми, недостаток на информации за дозата., времетраењето на третманот со тамоксифен, како и ко-лекови или несоодветно следење на пациентите. Поради оваа причина, со нетрпение се очекуваат идните резултати на ITPC заедно со резултатите од рандомизирани испитувања на инхибитори на тамоксифен наспроти ароматаза, бидејќи тие ќе можат попрецизно да ја одредат вредноста на определувањето на генотипот CYP2D6 при персонализиран третман со помошни средства. .

Препораки за генотипизирање на CYP2D6 - воспоставување на генотип CYP2D6 пред да започнете со третман со тамоксифен 3 .

Обука на пациентот - не е потребна посебна обука 1 .

Примерок собрани - санг венос 1 .

Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 1 .

Количината собрана - колку што дозволува вакуумот 1 .

Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 1 .

Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºС 1 .

Метод - верижна реакција на полимеризација (PCR) и секвенционирање на ген CYP2D6 1 .

Известување и толкување на резултатите

Добиениот генотип CYP2D6 и придружниот метаболен фенотип ќе бидат соопштени (според горната табела) 1 .

Многу лекови или нивни метаболити се инхибитори на CYP2D6 каталитичката активност:

• некои трициклични антидепресиви или SSRI (особено флуоксетин и пароксетин);

Комбинацијата на тамоксифен со CYP2D6 инхибитори може да предизвика фенотип "бавен метаболизатор" дури и ако генотипот CYP2D6 сугерира нормална или средна ензимска активност. Поради оваа причина, многу е важно толкувањето на резултатите да се изврши во контекст на придружните лекови. Бидејќи антидепресивите често се препорачуваат за ублажување на топлотните удари, важно е да се земаат лекови кои не ја загрозуваат активноста на CYP2D6 и со тоа не ја намалуваат ефикасноста на тамоксифенот. .

Граници и пречки

Пред да започнете нова терапија, мора да се земе предвид дека постојат и други фактори кои можат да влијаат на метаболизмот на лековите како што се: диета, апсорпција на дигестивниот систем, придружни лекови и, последно, но не и најмалку важно, несоодветна усогласеност на пациентот 2 .

1. Лабораторија во Синево. Специфични препораки за користената технологија на работа 2007 година. Ref Type: Каталог.

2. Лабораториска корпорација на Америка. Директориум на услуги и упатство за толкување. Генотипови на тамоксифен P450. www.labcorp.com, 2010. Тип на рефлексија: Интернет комуникација.

3. Клиника Мајо. Медицински лаборатории Мајо. Тест каталог:. Цитохром P450 2D6 Генотипизација за хормонална терапија со Тамоксифен. www.mayomedicallaboratories.com. Тип на ref: Интернет комуникација.

4. Роберта Фералдески, Вилијам G.уман. Влијанието на генотипизацијата на CYP2D6 врз третманот со тамоксифен. Во Фармацевтски производи 2010, 3, 1122-1138.