ГЛУТАМАТЕРГИСКА ПРЕНОС - PDF бесплатно преземање

ГЛУТАМАТЕРГИСКА ПРЕНОС Циуботару Андрееа-Елена, резидентен психијатар

глутаматергиска

СОДРИНА 1) Општо 2) Глутаматска синтеза 3) Глутаматергични рецептори 4) Вклучување на глутамат во почетокот на шизофренија 5) Вклучување на глутамат во депресија 6) Заклучоци Библиографија

1) Општо Првиот предлог дека глумат може да функционира како предавател дојде од Т. Хајоши во 1952 година, мотивиран од откритието дека инјекциите на глутамат во мозочните комори на кучиња може да предизвикаат напади. [5] Глутамат или глутаминска киселина е главниот возбудувачки невротрансмитер во ЦНС и се нарекува општ прекинувач на мозокот. [1] Претставува над 90% од синаптичките врски во човечкиот мозок. Глутамат игра централна улога во патофизиологијата на шизофренија, како и во други психијатриски заболувања, вклучително и депресија. Улога во синаптичката пластичност, вклучена во когнитивните функции (учење, меморирање).

2) ГЛУТАМАТСКА СИНТЕЗА Глутамат се синтетизира во митохондриите на пресинаптичкиот неврон, од глутамин, под дејство на ензимот глутаминаза, во рамките на циклусот глутамат-глутамин. Во хемиски синапси, глутамат се чува во везикулите. Нервните импулси предизвикуваат ослободување на глутамат од пресинаптичкиот неврон, а пост-синаптичките неврони ги активираат рецепторите на глумат, како што се NMDA рецепторите. Глутаматските транспортери се наоѓаат во невронските мембрани и глијалните клетки. По повторното преземање во глијалната клетка, глутамат се претвора во глутамин, под дејство на ензимот глутаминаза. [1] Самиот глутамат служи како метаболички претходник на невротрансмитерот ГАБА, под дејство на ензимот глутамат декарбоксилаза. [2]

Слика 1. Синтеза на глутамат (http://what-whenhow.com/neuroscience/neurotransmitters-the-neuron-part-3/, 2012)

3) Глутаматергични рецептори Идентификувани се 4 групи на глутаматергични рецептори: 1) Јонотропици: NMDA (N-метил-Д-аспартат) Kainate AMPA (амино-3-хидрокси-5-метилзоксазол-4-пропионска киселина) 2) Метабототропи: mglur ( L-AP4, ACPD, L-QA) Патологии поврзани со недостатоци на глутаматергичен рецептор: депресија, аутизам, мултиплекс склероза, Паркинсонова болест (со прекумерно активирање на NMDA рецептори), шизофренија (со хипофункција на NMDA рецептори), [3; 4]

Сл.2. Глутаматергични рецептори (https://www.researchgate.net/figure/classification-of-the-glutamatereceptor-glur-subtypes-and-subunits-by-functionaland_fig2_11096280, 2017)

ВАANCEНОСТ НА РЕЦЕПТОРОТ НА НМДА рецепторот НМДА е најсложениот глутаматергичен рецептор, а неговата хипер/хипофункција доведува до психијатриски заболувања. Тоа е рецептор зависен од лиганд, чие активирање зависи од нивото на глумат и глицин. NMDA рецепторот контролира јонски канал. Сепак, овој јонски канал е единствениот што овозможува спроведување и на калциум и натриум и калиум. За време на активирањето, приливот на калциум и натриум се јавува истовремено со калиумски прилив. Исто така е зависен од напон. Екстрацелуларните јони на Mg можат да се врзат за специфични места на рецепторот, со што се блокира премин на други катјони низ отворениот јонски канал. Така, го блокира приливот на Ca и доведува до деактивирање на рецепторот. Деполаризацијата на мембраната се спротивставува на инхибиторниот ефект на Mg. Дејството на глутамат врз NMDA рецепторите зависи од присуството на ко-предавател, кој може да биде глицин или д-серин. Глицинот може да се земе од диетални аминокиселини и да се транспортира до глијалната клетка преку транспортерот наречен GlyT1. Производството на глицин може да се случи во мали количини во невроните и глијалните клетки. [1]

Патеки за пренос: -кортико-кортикални; -меѓу таламусот и церебралниот кортекс - екстрапирамидалниот пат (помеѓу церебралниот кортекс и стриатумот); -други патеки: помеѓу кортексот, супстанцијата црна, субталамусното јадро и глобусот палидус. Сл.3- http://www.usdbiology.com/cliff/courses/behavioral%20neuroscience/ Пренесувачи/предавателски фиги/предаватели.html

4) Важноста на глутамат во шизофренија Едно од првите согледувања во врска со инволвираноста на глутамат во шизофренија е индукција на симптоми слични на шизофренија од страна на антагонисти на рецептори на НМДА, со што се предлага како етиолошки механизам хипофункција на глутаматергискиот пат. [6] Хипофункција на рецептори на НМДА се јавува во мезолимбичкиот систем и јадрото на акумулацијата. Дисфункција на рецептори на НМДА се должи на абнормалности во развојот на глицерични синапси на НМДА за време на невроразвојот. Главно се вклучени мезолимбичните и мезокортикалните патишта. Абнормално ниски нивоа на глутамат откриени во обдукција на мозок кај шизофрени пациенти.

АНТАГОНИСТИ НА РЕЦЕПТОРИ НА НМДА Акутната администрација на кетамин кај здрави пациенти произведе благи психотични симптоми, додека хроничната администрација произведува хипофронтабилност со валиден модел на шизофренија. Амфетаминот, ослободувајќи допамин, предизвикува и психотични симптоми како што се делириум и халуцинации. Фенициклидин (PCP), антагонист на рецепторот на NMDA, исто така имитира симптоми на шизофренија. [7]

Антипсихотици за рецептори на НМДА: ПОМАГЛУМЕТАД (404.039 ЛАYИ) Аминокиселина која делува како селективен агонист за глуматските метаботропни рецептори. Има антипсихотичен и анксиолитички потенцијал. Механизам на дејство: - Модулира глутаматергична активност со намалување на ослободување на глутамат на пресинаптичко ниво во мозочните области: фронтална и лимбична. Лабораториски експерименти покажаа терапевтски ефекти. Во 2007 година, клиничка студија покажа дека Ly-404,039 администриран двапати на ден во тек на 4 недели ги подобрува симптомите на шизофренија. [8]

БИТОПЕРТИН Инхибитор на повторно навлегување на глицин на синаптичко ниво. Истражуван како додаток на антипсихотици за третман на постојани и недоволно контролирани негативни симптоми на терапевтски контролирана шизофренија. Механизам на дејство: - Го зголемува нивото на глицин со инхибиција на неговото повторно навлегување на синаптичко ниво (* глицинот е коагонист заедно со глутамат кај рецепторите на NMDA). [9]

5) ВКЛУЧУВАЕ НА ГЛУТАМАТОТ ВО ДЕПРЕСИЈА Поддржано од корелацијата со стресот => го зголемува степенот на глутаматергична невротоксичност, а антагонистите на рецептори на НМДА можат да ги намалат загубите на хипокампалните неврони предизвикани од невротоксичниот ефект на стресот. Депресивните пациенти имаат покачени нивоа на глутамат во кортикалот. Амантадин - неселективен НМДА антагонист, преку ефекти слични на антидепресиви ги потенцира ефектите на типичните антидепресиви.

Заклучоци: Глутамат - главниот возбудувачки невротрансмитер во ЦНС. Тој игра централна улога во патофизиологијата на шизофренијата. депресија, го зголемува степенот на глутаматергична невротоксичност