Хепатална порфирија
Манфред О.Дос, Институт за клиничка биохемија во Клиниката на Универзитетот Филипс во Марбург
Кратка верзија на предавање на 3. Хепатолошки колоквиум
„Метаболни заболувања на црниот дроб“
на 8 март 2000 година во Универзитетската болница Есен
Најважното клиничко прашање во дијагностиката на порфирија е: Дали пациентот навистина има порфирија или промените во параметрите на метаболизмот на порфиринот се откриваат дека се толкуваат како секундарна, клиничка асимптоматска порфиринопатија. Порфирин-урија не мора да значи порфирија. Лесна до умерена порфиринурија сугерира најверојатно асимптоматска секундарна копропорфиринурија како патобиохемиски придружен симптом кај болести на црниот дроб и крвта.
Може да биде присутна порфирија
а) во акутна, претежно колика, абдоминална болка во комбинација со невролошки и кардиоваскуларни симптоми (парестезија, периферна парализа, тахикардија и хипертензија);
б) Фотосензитивност, оштетување на кожата предизвикано од светлина, ранливост, еритема или плускавци што доведуваат до лузни и пигментација;
в) за комбинации на а) и б);
г) во латентна фаза на претходно недијагностициран пациент или роднина на познат пациент кој има историја на симптоми слични на порфирија.
Порфириите се хетерогена група на генетски утврдени метаболички заболувања со мултидисциплинарна важност. Патогенетски, порфириите се базираат на наследен дефект на ензим во хемисинтетички ланец (Табела 1), кој останува клинички тивок. Клиничката слика е обликувана од метаболичките секундарни реакции кои доведуваат до дијагностички карактеристичен вишок на метаболити во различните порфирии. Клиничката полисимптоматска порфирија со абдоминални, невролошко-психијатриски и кожни симптоми се развива од првично субклинички процес на порфирија. Појавата и сериозноста на клиничките симптоми зависат од степенот на метаболичко нарушување, кое се препознава со зголемување на метаболитите на биосинтеза на порфирин и објективизирани патобиохемиски. Најчеста порфирија е porphyria cutanea tarda, не-акутна форма со фотодерматоза, проследена со акутна интермитентна порфирија (AIP) и протопорфирија.
Гените на ензимите вклучени во биосинтезата на хем се наоѓаат на шест различни хромозоми: 1, 3, 9, 10, 11 и 18. Порфириите се карактеризираат со висок степен на молекуларна хетерогеност. Неколку мутации се пронајдени во скоро сите порфирии. Особено, има голем број на различни мутации во AIP. Ниту една од многуте мутации на генот порфобилиноген деаминаза во хромозомот 11q24 не покажа корелација со клиничкиот фенотип на AIP. Само околу 10-20% од носителите на гени развиваат клинички симптоми.
Од клиничка гледна точка, порфириите се разликуваат во акутни и неакутни (Табела 2). Само акутните хепатални порфирии доведуваат до акутен синдром на порфирија и се потенцијално витално опасни за разлика од хроничните хепатални порфирии, кои, поврзани со оштетување на црниот дроб, се манифестираат како порфирија кутанеа тарда. Во акутна хепатална порфирија, фокусот е на АИП со нарушување на регулацијата на порфирин и хемобиосинтеза. Ова регулаторно нарушување со индукција на хепаталната * -аминолä-вулинска киселина синтаза води преку комплексен патогенетски процес до периодично акутен клинички изглед на симптомите на болеста: ненадеен почеток, колика-како
Табела 1 Дефекти на наследни ензими во биосинтезата на хем како детерминанти на порфирија.
абдоминална болка, што може да се зголеми до симптоми на илеус; Болки во грбот, повраќање, запек; Тахикардија и хипертензија; невролошки симптоми како што се мускулна слабост, парестезија, периферна парализа и епилептиформни конвулзии, како и психолошки симптоми кои погрешно се толкуваат како психоза или депресија. Асцендентната парализа до тетра-парезата се најчестите компликации на неоткриена и нелекувана криза на порфирија. Меѓу факторите на манифестација, лековите со порфириногена моќ се на прво место (види список со лекови во „Црвениот список“). Ова е причината зошто акутните хепатални порфирии се нарекуваат и фармакогенетски заболувања. Други фактори на манифестација се недостаток на калории, полови хормони и ендокрини амплитуди на лачење на хормони, инфекции, стрес и прекумерна алкохол.
Табела 2 Хепатална порфирија: диференцијација и ензимски дефекти.
1. Акутна интермитентна порфирија (автозомно доминантна) - порфобилиноген деаминаза
2. Porphyria variegata (автосомно доминантно) - протопорфириноген оксидаза
3. Наследна копропорфирија (автосомно доминантно) - копропорфириноген оксидаза
Дефект на порфирија во дехидратаза аминолевулинска киселина (автозомно рецесивно)
1. Porphyria cutanea tarda како хронична хепатална порфирија
(автосомно доминантно приближно 50% од случаите) - уропорфириноген декарбоксилаза
2. Протопорфирија - еритропоетична и еритрохепатична (автозомно доминантно и рецесивно) - ферохелатаза
Дијагнозата на акутен хепатален порфиричен синдром се заснова на специфични докази за прекумерно зголемена екскреција на двата претходници на порфирин * аминолевулинска киселина и порфобилиноген, како и порфирини во урината. За диференцијална дијагноза на акутна и хронична хепатална порфирија (Табела 2), потребни се понатамошни испитувања на параметрите на порфирин во столицата и крвта.
Најважниот терапевтски принцип е регулаторен третман со глукоза и хем, и двајцата ја потиснуваат синтезата * -аминолевулинска киселина во црниот дроб: „ефект на глукоза“ и „репресија на хем“. Хеме работи побрзо и поинтензивно од гликозата. Ако хемаргинат се примени навремено, постои брза клиничка ремисија, која е придружена со значително намалување на параметрите на порфиринот. Инфузии на глукоза се погодни за рана терапија. Третманот со хем треба да се започне веднаш ако започнат невролошки симптоми.
Со хемаргинат, достапен е ефикасен лек кој ја инхибира индукцијата и дисрегулацијата на процесот на порфирија во црниот дроб. Покрај тоа, хемаргинат го стабилизира хем-базенот во црниот дроб. Овој специфичен активен принцип доведува до клиничка ремисија преку намалување на метаболичкиот израз. Хемаргинат треба да се администрира само ако е потврдена дијагнозата на клинички активна АИП или друга акутна хепатална порфирија со полисимптоматски симптоми. Ова значи дека примената на хемаргинат е индицирана во случај на екскреција на висок метаболит на * -аминолевулинска киселина, порфобилиноген и порфирини. Во исто време, храната богата со јаглени хидрати и протеини треба да се дава преку уста или преку цевка. Во случај на тешки форми на болеста, се препорачува паралелно интравенско снабдување од 300 - 400 гр глукоза на ден. Параметрите за екскреција на биосинтезата на порфирин треба да се проверат по третманот за да се објективира успехот на терапијата и да се следи напредокот. Се очекува намалување од најмалку половина, обично околу 80%.
Третманот со хемаргинат беше воведен како акутна терапија со интравенска апликација четири последователни дена. За да се стабилизира фазата на латентност, интервалната терапија исто така се докажа како важна регулаторна мерка во последниве години. Оваа интервална терапија, која се спроведува еднаш неделно, е особено индицирана кај пациенти со AIP кои се склони кон повторени клинички егзацербации. Целта на овој третман е да се стабилизира регулаторната контрола на биосинтезата на хем од егзогениот хем. Овој третман е успешен ако субјективните симптоми се мали, клинички симптоми не се појавуваат и екскрецијата на метаболити на д-аминолевулинска киселина, порфобилиноген и порфирини е само умерено зголемена. Се разбира, оваа терапија може да се користи и за други акутни форми на хепатална порфирија, како што се порфирија варијагета, наследна коппропорфирија и Дос порфирија.
Веднаш по поставувањето на дијагнозата, порфириногените лекови што се наведени во Црвениот список во додатокот под „Лекови за акутни хепатални порфирии“ треба да се прекинат и отсега да се избегнуваат. Понатамошните мерки за третман вклучуваат симптоматска терапија (на пример, опијати за болка, пропранолол за хипертензија и тахикардија, ондан-сетрон за повраќање).
Кај фотодерматозата порфирија кутанеа тарда, хронична хепатална порфирија поврзана со оштетување на црниот дроб од различна патогенеза и сериозност, порфирините во црниот дроб и урината се зголемуваат во дијагностички релевантни со constвездија, додека претходниците на порфирин не се како кај AIP. Porphyria cutanea tarda, болест на складирање порфирин, се третира со крвопролевање и/или хлорокин во ниски дози за да се елиминираат порфирините од црниот дроб. Во последниве години, третманот со ниски дози со хлорокин се покажа како оптимален, под услов да се избегнуваат лекови што содржат алкохол и естроген.
Главниот симптом на протопорфирија, трета најчеста порфирија по порфирија кутанеа тарда и акутна интермитентна порфирија, е висока фотосензитивност како резултат на патолошка протопорфиринемија. Кај околу 25% од пациентите има хепатобилијарни компликации кои можат да преминат во цироза на црниот дроб со тешка холестаза. Причината е складирање на протопорфирин во црниот дроб поради недостаток на ферохелатаза и намален клиренс на липофилниот протопорфирин кој се акумулира од еритроцитите и кој може да се излачува само во хепатобилијарна. Протопорфиринот има хепатотоксично дејство во високи концентрации. Копропорофирински тест во урината е погоден за рано дијагностицирање на субклинички компликации на црниот дроб. Третманот се спроведува со урсодеоксихолична киселина за да се мобилизира и елиминира протопорфиринот од црниот дроб. Во напредните фази на холестатска цироза, трансплантацијата на црн дроб е единствената можна терапија.
1. Doss, M. O.: Болести предизвикани од нарушувања на порфиринот и хемибиосинтеза. Во: Gerok, W., Chr. Huber, T. Meinertz, H. Zeidler (eds.): Gross, R., P. Schölmerich, W. Gerok: Die Innere Medizin (10-то издание). Schattauer, Stuttgart 2000, Стр. 1175-1192.
2. Doss, M. O., M. Doss: Болести на метаболизмот на хем. Во: Паумгартнер, Г. (Ур.): Терапија на внатрешни заболувања (9-то издание). Спрингер, Хајбелберг-Newујорк 1999 година, стр. 798-810.
3. Doss, M. O., M. Honcamp, M. Doss: Лекови за акутна хепатална порфирија и препораки за анестезија. Во: Rote Liste 2000. Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 2000 година, стр. 564-565.
4. Kappas A., S. Sassa, R. A. Galbraith, Y. Nordmann: The porphyrias. Во: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Vale (изд.): Метаболните и молекуларните основи на наследна болест (7-то издание). МекГрау-Хил, Inc., Newујорк 1995 година, стр. 2103-2159.