Хронично заболување на бубрезите - оштетување на коските и метаболизам на минералите
Бубрегот е орган со централна улога во хомеостазата на коските и метаболизмот на минералите бидејќи ја регулира концентрацијата на калциум, фосфор, паратироиден хормон (PTH), фактор на раст на фибробласт (FGF-23) и калцитриол (1,25 дихидрокси Д3).
Во хронична бубрежна болест има нерамнотежа на метаболизмот на минералите со последици врз процесите на раст и ремоделирање на коските. Оштетување на метаболизмот на минералите и коските е системско оштетување кое вклучува: абнормалности на калциум, фосфор, PTH, витамин Д, структура на коските, раст, васкуларни калцификации и меки ткива. Коскената вознемиреност предизвикува состојба позната како бубрежна остеодистрофија што има штетни последици како што се фрактури, деформации на коските, забавен раст.
патогенеза
Промена на метаболизмот на минералите
Калциум и фосфор
1,25 дихидрокси Д3 е активна форма на витамин Д3 вклучена во одржување на нормален калциум (калциум во крвта) преку стимулирање на цревната апсорпција. Бубрегот е орган кој произведува, со хидроксилација 25 (OH) витамин Д, 1,25 дихидрокси Д3 со употреба на α-хидроксилаза. Така, кај бубрежна инсуфициенција се намалува концентрацијата на калцитриол и цревната апсорпција на калциум, што резултира со намалување на калциумот. Во услови на низок калциум, се лачи зголемено количество PTH (хормонот произведен од паратироидните жлезди со улога во одржување на нормалниот калциум), што фаворизира ослободување на калциум и фосфор од коската со нормализирање на калциумот.
Нивото на фосфат се одржува на нормално ниво се додека оштетувањето на бубрезите не биде обележано со стапка на гломеруларна филтрација од 25-30%. Кога оштетувањето на бубрезите е сериозно (фаза 4 на хронично заболување на бубрезите) се јавува хиперфосфатемија што предизвикува секундарен хиперпаратироидизам.
FGF-23 (фактор на раст на фибробласт)
Зголемените нивоа на плазма на FGF-23 предизвикуваат загуба на фосфат во урината и супресија на производството на 1,25 (OH) 2D3. овој протеин се синтетизира од коската и делува во неколку ткива заедно со кофакторот Клото. Нивото на плазма на FGF-23 е регулирано со внесување на фосфор, а со прогресијата на бубрежните заболувања, неговото ниво во плазмата се зголемува, што е многу високо кај пациенти со тешка бубрежна болест.
Кај пациенти со нормална бубрежна функција, FGF-23 ја потиснува активноста на α1-хидроксилаза и кај пациенти со хронично заболување на бубрезите, концентрацијата од 1,25 (OH) 2 D3 се намалува со зголемувањето на FGF-23. Се покажа дека покачените нивоа на FGF-23 го потиснуваат ослободувањето на PTH.
Витамин Д.
Кај пациенти со оштетување на бубрезите, нивото на витамин Д се намалува од раната фаза на болеста.
Концентрацијата од 1,25 (OH) 2D3 се намалува со намалување на активноста на α1-хидроксилаза. Во тешка бубрежна болест, задржувањето на фосфатот и покачените нивоа на фосфор ја инхибираат α1-хидроксилазата.
Ниското ниво од 1,25 (OH) 2 D3 има многу импликации. Апсорпцијата на калциум се намалува во цревата. 1,25 (OH) 2D3 ја инхибира синтезата на PTH. Студиите врз животни покажаа дека 1,25 (OH) 2D3 има улога во растот на коските. 1,25 (OH) 2D3 е вклучен во регулирањето на системот на ренин-ангиотензин-алдостерон; недостаток на α1-хидроксилаза предизвикува срцева хипертрофија и инхибиција на ангиотензин-конвертирачкиот ензим. Така, поддржана е улогата на терапија со витамин Д кај пациенти со срцеви заболувања.
Витаминот Д се синтетизира во кожата или се зема од храна (особено риба). Бидејќи нивоата на витамин Д паѓаат под 32ng/ml, PTH се зголемува што предизвикува ресорпција на коските со намалување на густината на коските и на тој начин фаворизирање на фрактури. Нивото на витамин Д помеѓу 15 и 30 ng/ml претставува недостаток на витамин Д, нивоата помеѓу 5 и 15 ng/ml карактеризираат недостаток на витамин Д и нивоата пониски од 5 ng/ml претставуваат сериозен недостаток на витамин Д.
PTH
Кај хронично заболување на бубрезите, нивото на PTH се зголемува, предизвикувајќи секундарен хиперпаратиреоидизам. Стимулот за ослободување на PTH е калциум. 1,25 (OH) 2D3 ја потиснува синтезата на PTH.
Задржувањето на фосфор и хиперфосфатемијата се вклучени во патогенезата на секундарниот хиперпаратироидизам. Ограничувањето на диеталниот фосфат го намалува серумскиот PTH кај пациенти со умерено оштетување на бубрезите.
Оштетување на коските
За да се процени статусот на коските, се смета дека е потребно да се изврши биопсија на коските кај сите пациенти со хронично заболување на бубрезите кои имаат патолошки фрактури на коските (деминерализирана) или постојана хиперкалцемија. Биопсијата се изведува од сртот на илијачната коска. На хистопатолошкиот преглед, се следат три параметри: промет на коските, степен на минерализација и волумен на коски.
При бубрежна остеодистрофија, зголеменото ниво на PTH го одредува активирањето на остеобластите (коскени клетки кои ја синтетизираат коскената матрица) и на остеокластите (коскени клетки со улога во ремоделирање) за зголемување на промената на коските. Остеокластите во голем број создаваат ресорпција на коските зголемувајќи го ризикот од фрактура. Лезијата се нарекува фиброзен остеитис.
Минерализацијата е неисправна. Кога се поврзува со низок или нормален промет, предизвикува остеомалација.
Зголемениот PTH го зголемува обемот на коските. Кај хронично заболување на бубрезите, децата имаат нормален или зголемен волумен на коските.
Клинички преглед
Деца со бубрежна остеодистрофија се манифестираат со неспецифични симптоми и знаци. Тие имаат тенденција да избегнуваат физичка активност што доведува до одложена дијагноза. Радиолошкиот преглед не го проценува степенот на оштетување на коските.
Индициран е ригорозен клинички преглед на пациенти со бубрежна остеодистрофија за да се процени раст (мал кај деца), скелетни деформитети.
Како што споменавме, децата со хронично заболување на бубрезите имаат застој во растот поради оштетување на коските, метаболна ацидоза, недостаток на протеини.
Ацидозата го менува процесот на раст со инхибиција на лачењето на хормонот за раст (GH), фактор на раст сличен на инсулин (IGF-1). Кај пациенти со дијализа, чија ацидоза е коригирана, минерализацијата на коските е подобрена. Недостатокот на калцитриол е исто така одговорен за заостанување во растот. Секундарниот хиперпаратироидизам е уште еден фактор вклучен во ретардација на растот преку процесот на деминерализација на коските.
Коскената болка во раните фази на остеодистрофијата е неспецифична. Најчестите локации се долниот дел на грбот, колкот, коленото, глуждот. Се истакнува со промена на положбата. Постои тенденција на куцање и зголемен ризик од фрактура.
Кај деца од предучилишна возраст се зафатени дисталните и проксималните феморални епифизи, а кај постарите деца се јавуваат проксимална феморална епифиза и радијална и улнарна епифиза. Можеби имаат лизгање на епифизите, ограничено движење. Кога е погоден проксималниот фемур, може да настане целосна замена на зглобот.
Деформации на коските се јавуваат кај деца под 10-годишна возраст. Деца под 4-годишна возраст имаат абнормалности во скелетот слични на оние во рахитис: душеци на ребрата, проширување на метафизите (лактот и коленото), краниотаби (издолжен череп), фронтални испакнатини. Палендолесцентите со долгорочно хронично заболување на бубрезите имаат лизгање на епифизи, валгум на род, лакт и феморални деформитети. Патолошки фрактури на коските може да се појават кај помали повреди, аваскуларна некроза на феморалната глава, како резултат на остеопороза и коскени деформитети.
Децата со хронично заболување на бубрезите имаат мускулна слабост. Дијагнозата е клиничка; Електромиографската студија е неспецифична, креатин фосфокиназата е нормална. Пациентите се жалат на неспецифична болка, која подоцна ја ограничува нивната способност да вложат напор. Механизмот на оваа миопатија не е добро познат. Вклучени фактори се хиперпаратироидизам, недостаток на фосфат, недостаток на витамин Д. Нема специфичен третман. По администрација на витамин Д, функцијата на мускулите значително се подобрува.
Кај пациент со хронично заболување на бубрезите, се развиваат екстроскелетни калцификации (висцерална, периартикуларна, васкуларна). Кај 10% од пациентите со дијализа, калциумот и фосфорот се таложат во конјуктивата предизвикувајќи воспаление, феномен познат како синдром на „црвено око“. Белодробните калцификации доведуваат до рестриктивно заболување на белите дробови. Идеална опција за третман е трансплантација на бубрег и паратироидектомија. Калцифицирачкиот артритис се карактеризира со епизоди на акутно воспаление во малите зглобови со еритема и покачена периартикуларна температура.
Стапката на смртност кај деца и возрасни со хронично заболување на бубрезите е висока во споредба со општата популација. Главната причина е кардиоваскуларните болести кои се генерираат од многу фактори: хиперлипидемија, хипертензија, воспалителен статус, променет метаболизам на минерали. За разлика од атеросклеротичните калцификации кои се развиваат во интимата на садовите, калцификациите кај бубрежните заболувања се изведуваат на просечно ниво; со што овие последниве не претставуваат ризик од прекин и зафаќање во крвотокот, но ја одредуваат цврстината на садовите, зголемувајќи го ризикот од конгестивна срцева слабост.
Лабораториски истражувања и слики
Серумско ниво на Калциум се одржува во нормални вредности до 4-5 фаза на бубрежно заболување кога нивото се намалува. Хипокалцемијата се повлекува по администрација на калциум со фосфатни лиганди, витамин Д, по започнување на дијализа. Рекурентна или постојана хиперкалцемија не е честа, се јавува секундарно на хиперпаратиреоидизам, продолжена употреба на високи дози на витамин Д, продолжена имобилизација, зголемена количина на калциум што содржи фосфатно-врзувачки агенси.
фосфорни се одржува во нормални вредности кај хронично заболување на бубрезите во рана фаза. Кога стапката на гломеруларна филтрација паѓа под 30 ml/min/m2 (фаза 4), се јавува хиперфосфатемија. Нивото на серумскиот фосфор треба да се одржува на нормално ниво за да се спречи хиперпаратироидизам, васкуларни калцификации.
Алкална фосфатаза е биохемиски маркер на остеобластична активност. Кај пациенти со хронично заболување на коските, алкалната фосфатаза е ниска, вредностите што одговараат на степенот на еволуција на фиброзен остеитис.
Паратироиден хормон (PTH) се дозира за да се процени остеодистрофијата. Нивото на PTH се зголемува кај пациенти со умерено или тешко хронично заболување на бубрезите. Дозирањето на PTH исто така се изведува за да се контролира одговорот на терапијата со витамин Д.
Коскена радиографија
Промените се слични на оние во рахитис. Ресорпција на коските се јавува на крајните екстремитети на клавикулите, ишијас, сакроилијачни зглобови, метафизеално-дијафизни зглобови на долги коски. Области на склероза се појавуваат на черепот. Радиографијата на рацете покажува проширување на метафизите. Лезиите на остеомалација се помалку очигледни; густината на коските е мала.
Сцинтиграфија на коските се користи технетиум 99 и се проценува сериозноста на оштетувањето на коските. Постои разлика помеѓу лезијата со висок обрт (фиброзен остеитис) и онаа со мал промет (остеомалација). Навлегувањето на супстанцијата е дифузно и симетрично кај пациенти со тежок секундарен хипертироидизам и помало кај оние со остеомалација. Во исто време, може да се истакнат калцификациите од органите, вклучително и од срцето и белите дробови.
Биопсија на коските направен е од сртот на илијачната коска. Тоа е безбедна и добро толерирана постапка. Донесува хистолошки информации за еволуцијата и минерализацијата на коските. Не се прави рутински; треба да се земе предвид кога пациенти со хронично заболување на бубрезите се манифестираат со мали фрактури на траума (на патолошка коска), постојана хиперкалцемија.
Третман
Диета на деца со хронично заболување на бубрезите
На децата треба да им се обезбедат потребните протеини и калории за раст. Фосфорот се наоѓа во многу видови храна, особено во месото и млекото. Ограничување на фосфор се препорачува кога серумските нивоа се зголемуваат, не повеќе од 600-1.200 мг на ден. Диететско ограничување на фосфорот се препорачува кај пациенти со дијализа, а отстранувањето на фосфорот со хемодијализа и перитонеална дијализа е несоодветно бидејќи не ги одржува потребните нивоа. Сепак, се покажа дека ноќната хемодијализа се изведува 6-7 ноќи неделно за 8-10 часа на ноќ, отстранува двојно повеќе фосфат отколку конвенционалната хемодијализа, дозволувајќи им на овие пациенти да не користат фосфатни хелатори и исто така може да добијат побогата диета. во протеини и фосфат. Калцитриол промовира цревна апсорпција на фосфор, што ја прави терапијата со витамин Д да го комплицира управувањето со хиперфосфатемијата и бара поголеми дози на хелатори.
Од друга страна, нивото на серумскиот фосфор треба да се мери на секои три месеци, бидејќи диетата заснована на ограничување на фосфорот во комбинација со хелатори на фосфор предизвикува хипофосфатемија, која е одговорна за оштетување на коските, бидејќи предизвикува остеомалација, проксимална миопатија, конгестивна срцева слабост и рабдомиолиза. За да се спречи остеопороза и фрактури, се препорачува диета базирана на производи со значителни количини на калциум: млеко, млечни производи, сок од портокал, житарки збогатени со калциум. Во исто време, се препорачува физичко вежбање за развој на мускулите со цел да се поддржи скелетниот систем. За да се спречат кардиоваскуларни калцификации, диеталните хелатори на калциум и калциум кои содржат фосфор не треба да надминуваат 2.500 мг/ден кај деца во фази 3-5 од хронично заболување на бубрезите. Развиени се нови терапии со хелатори без калциум (севеламер хидрохлорид) за контрола на хиперкалцемија.
Фосфатни хелатори
Витамин Д.
На деца со хронично бубрежно заболување им се дава витамин Д. Терапијата со витамин Д го инхибира ослободувањето на PTH преку два механизма: тој директно ја инхибира транс-транс-транс-транс-транс-транс-трансформацијата на генот и индиректно со зголемување на апсорпцијата на калциум и зголемување на нивото на калциум во серумот. Се администрираат колекалциферол и ергокалциферол.
Негативни ефекти на терапијата со витамин Д се хиперкалцемија и хиперфосфатемија. Воведени се нови терапии со стероли со витамин Д кои имаат намалена активност на калциум: парикалцитол, еркалциферол, максакалцитол.
Покрај корисните ефекти што ги има витаминот Д врз коските, има и корисни ефекти врз артериските мазни мускулни клетки, островските клетки на панкреасот, макрофагите, лимфоцитите Б и Т, хепатоцитите, кератиноцитите, алвеоларните клетки, бубрежните паренхимски клетки. Овие ефекти се должат на имунорегулаторната улога на витамин Д. Калцитриол е одговорен за одржување на клеточниот интегритет и спречување на неопластичните процеси.
Во исто време, мора да се споменат бубрежните и срцевите заштитни ефекти на витамин Д. Така, протеинуријата е помала, процесот на фиброза е намален, хипертрофијата на подцитите е намалена.
Калцимиметички лекови
Терапија со хормон за раст
паратироидектомија
Секундарниот хиперпаратиреоидизам предизвикува паратироидна хиперплазија. Во случај на хиперпластична нодуларна жлезда, се јавува отпорност на калцитриол. Паратироидектомија се изведува кога терапијата со витамин Д веќе не го коригира хиперпаратиреоидизмот.
Индикациите за паратироидектомија се: постојана или рекурентна хиперкалцемија, прогресивни екстрахелетални калцификации, болка во коските, повторени фрактури, калцифилакса.