Идентификација на гените на човечка дебелина со фокус на развојните аспекти
| Управување: | Проф. Анке Хини |
| Институт: | Клиника за психијатрија, психосоматика и психотерапија на деца и адолесценти, Клиника за ЛВР, Универзитет во Дуизбург-Есен |
| Почетна страница: | www.uni-due.de/zmb/members/hinney |
Целта на под-проектот е идентификување на генетски варијанти кои предиспонираат за дебелина кај деца и адолесценти, како и кај возрасни. Во овој подпроект, гените беа идентификувани главно преку студии за асоцијација ширум геноми (GWAS). До денес се познати скоро четириесет гени и локации на гени кои влијаат на телесната тежина. Секоја индивидуална генска варијанта има само мал ефект на тежина (слика 1).
Слика 1: Проценки на ефектите за локациите на гените кои влијаат на телесната тежина и кои беа идентификувани со помош на мета-анализа на студии за асоцијација ширум геном (GWAS). Генската кратенка значи регион идентификуван од СНП. Процентите над лентата ја покажуваат фреквенцијата на алелот за ризик. X-оска: сива: европска популација; Спелиоти и сор., Нат Генет. 2010 година; бело: азиско население; Вен и сор. Нат Генет. 2012 година, Окада и сор. Нат Генет. 2012 година; црно: крајна дебелина кај деца и адолесценти; Шераг и сор. PLoS Genet. 2010 година, Бредфилд и др. Нат Генет. 2012 година.
Спротивно на тоа, постојат ретки мутации кои имаат особено сериозни последици. Работната група во Есен беше во можност да покаже дека луѓето кои носат функционално релевантни мутации во генот MC4R се во просек потешки од 15 (мажи) до 30 кг (жени) (Dempfle et al., J Med Genet. 2004). MC4R генот кодира рецептор во хипоталамусот кој игра централна улога во контролната јамка на енергетската хомеостаза (Слика 2).
Слика 2: Контролна јамка за енергетска хомеостаза во хипоталамусот (заснована на Барш и Шварц, Природа 2002). Грелин се ослободува од желудникот и го активира рецепторот на грелин (GHSR) во невроните AGRP/NPY (портокалова). Масното ткиво ослободува лептин, кој ја намалува сигналната активност на невроните AGRP/NPY како антагонист на грелин. Лептинот исто така ги активира невроните POMC/Cart (жолти) преку рецепторот на лептин (LEPR). Меѓу невроните AGRP/NPY и POMC/Cart постои меѓусебна регулација преку рецепторите за меланокортин 3 (MC3R) и невропептид Y (Y1R). Покрај тоа, и двата неврони го активираат рецепторот на мелонокортин 4 (MC4R) во низводно невроните (црвено). Овие влијаат на количината на потрошена храна и влијаат на телесната тежина преку чувството на ситост.
Ние го спроведевме првиот GWAS за рана на дебелина. Користејќи технологии засновани на чипови, беше можно да се анализираат 500.000 варијанти на гени кај 487 екстремно дебели деца и адолесценти и 442 здрави, тенки контроли (Хини и сор., 2007). Генот „поврзан со масна маса и дебелина“ идентификуван во процесот сега е потврден во многу независни студии и се смета за најдобро проучен полиген на дебелина. Покрај тоа, беше спроведен првиот семеен GWAS во светот за дебелина. Испитани се до 1.000.000 варијанти на гени кај 705 екстремно дебели деца и двајцата родители. Бидејќи опишаните генски варијанти имаат само мал ефект на тежина, важно е да се потврдат ваквите наоди во (што е можно поголеми) независни колективи. Затоа, податоците од мрежата на дебелина (TP1 и WB2 со TP15) се слеаја во разни меѓународни конзорциуми:
(а) Во конзорциумот ГИЈАНТ (Генетско испитување на антропометриски црти) беа анализирани генските варијанти од приближно 250 000 луѓе (приближно 35 000 примероци од мрежата на дебелина). Идентификувани се 32 генски локации (вклучително и 18 претходно непознати) кои имаат влијание врз регулацијата на телесната тежина, со соодветните генски варијанти индивидуално и во комбинација сочинуваат разлики во тежината помеѓу 130 g и 1,5 kg (Speliotes et al., Nat Genet. 2010) . Ако се земат предвид само крајностите на распределбата на тежината кај овие 250.000 луѓе, т.е. 5% со највисок и најнизок БМИ (индекс на телесна маса), може да се најдат седум други генски локации кои се поврзани со дебелина (Берндт и сор., Нат Генет 2013 година).
(б) Покрај тоа, конзорциумот EGG (генетика за ран раст) и колегите од целиот свет откриле два нови наследни фактори за рана дебелина. Оваа анализа вклучуваше податоци од 5.530 дебели деца и адолесценти (БМИ? 95-та возраст и специфичен родов перцентил, од кои 705 семејни примероци од оваа мрежа на NGFN-Plus) и од 8.318 контроли на нормална тежина (БМИ)