Интеракции со лекови:. алфа-1 блокаторот

Петри, Холгер

Во симптоматскиот третман на синдром на бенигна простата, покрај фитотерапевтските агенси и инхибиторот на 5а-редуктаза финастерид, играат селективни алфа-1 адренорецепторни антагонисти (α1 блокатори).

Променливата тријада се појавува како „синдром на бенигна простата“ (БПС) кај мажи постари од 40 години

Симптоми на долниот уринарен тракт,
Волумен на простата и
Опструкција на излез на мочниот меур

упатени на (1). Антагонисти на алфа-1 адренорецептори (α1 блокатори) се најчестите лекови кои се користат за лекување на симптоми на БПБ (2). Преку конкурентна инхибиција на α1-адренорецепторите на постсинаптичката мембрана (особено подтипот α1А), α-блокаторите доведуваат до релаксација на мазните мускули во простатата, капсулата на простатата и вратот на мочниот меур, што ја намалува отпорноста на излезот на мочниот меур (3). Покрај тоа, постои сомневање за ефект на инхибиција на α1-адренорецептори во детрусор и 'рбетниот мозок (3).

А1-блокаторите алфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин и теразозин се одобрени во Германија. Тие ја намалуваат меѓународната оценка на симптомите на простата (IPSS) за 1-4 поени во споредба со плацебо во индивидуалните студии (1).

Компаративните студии помеѓу индивидуалните α1 блокатори не покажаа значителни разлики во IPSS. Со соодветна доза, тие се споредливи ефикасни и заменливи во овој поглед (1). Замор, исцрпеност, вртоглавица, главоболка, дијареја, оток на носната лигавица, симптоми на грип, хипотонична дисрегулација и синкопа се можни несакани ефекти зависни од дозата (3). Забележан е зголемен ризик од вртоглавица, хипотонична дисрегулација или синкопа особено за доксазозин и теразозин (релативен ризик 3,71-5,53), помалку изразен и ретко за силодозин или тамсулозин, кои имаат висока селективност за α1А адренорецепторите (1).

Алфузозин и силодозин

Фармакокинетските интеракции можат да влијаат на ефективноста и подносливоста на индивидуалните α1-блокатори. Алфузозин и силодозин се разложуваат примарно преку CYP3A4 (4, 5). CYP3A4 е најистакнат изоензим во семејството CYP. Тој е одговорен за околу 40% од сите реакции во фаза I. CYP3A4 модулаторите доведуваат до промени во профилот на концентрација-време: CYP3A4 инхибиторите го зголемуваат плазматското ниво и ризикот од несакани ефекти се зголемува, додека индукторите на CYP3A4 ги намалуваат вредностите на AUC (област под кривата) и може да доведат до губење на ефективноста ( 6).

Максималната плазматска концентрација и AUC на алфузозин се зголемија за 2,3 и 3,0, соодветно, кога истовремено се користеше моќниот инхибитор на CYP3A4, кетоконазол (4). Cmax и изложеноста на силодозин се зголемуваат 3,7 и 3,0 пати со кетоконазол, соодветно. Умерените инхибитори на CYP3A4 предизвикуваат зголемување на AUC на силодозин за 30% (5). Информациите за производот препорачуваат силни инхибитори на CYP3A4 да се користат со претпазливост (алфузозин) или да се избегнуваат (силодозин). Интеракциите со умерени инхибитори на CYP3A4 немаат никаква клиничка важност (4, 5).

Ослабување на ефектот како резултат на намалено ниво на алфузозин и силодозин во плазмата е можно во случај на ко-лекови со силни индуктори на CYP3A4 како што е карбамазепин (графички приказ). Сепак, релевантните информации недостасуваат во техничките информации.

Доксазозин и теразозин

Антагонистите на алфа-1 адренорецептори доксазозин и теразозин, кои потекнуваат од третманот на хипертензија, дејствуваат помалку специфично на вратот на мочниот меур и може да доведат до значителен пад на крвниот притисок („феномен на прва доза“), особено на почетокот на терапијата. Ин витро податоците сугерираат дека CYP3A4 е исто така важен во распаѓањето на доксазозин (7). Поради оваа причина, не се препорачува комбинацијата на силен CYP3A4 инхибитор на боцепревир со доксазозин (8). Теразозин интензивно се метаболизира. Точните механизми се непознати и не може да се исклучи вклучувањето на изоензимите на CYP (9). Со оглед на моменталната состојба на знаење, тешко е да се проценат клиничките последици врз луѓето кога се администрираат CYP модулатори истовремено.

Тамсулозин е водечка супстанца на Националното здружение на лекари со законско здравствено осигурување за третман на БПС. Тамсулозин е супстрат за CYP3A4. Покрај тоа, блокаторот на α1 се метаболизира преку полиморфниот изоензим CYP2D6 (10). Сепак, деградацијата преку CYP3A4 е од поголема важност, бидејќи инхибицијата на метаболизмот зависен од CYP3A4 доведува до поголемо зголемување на AUC (11). Истовремената употреба на кетоконазол ја зголемува AUC за 2,8 пати. Моќниот инхибитор на пароксетин CYP2D6 ја зголемува изложеноста на тамсулозин 1,6 пати, што не се смета за клинички релевантно (10).

Тамсулозин треба да се користи со претпазливост во комбинација со силни и умерени инхибитори на CYP3A4. Кај пациенти со фенотип со слаб метаболизатор (PM) на CYP2D6, блокаторот α1 не треба да се дава во комбинација со силни инхибитори на CYP3A4 (10). Овие луѓе имаат два нефункционални алели и не можат да произведат CYP2D6. Метаболизмот на супстратите CYP2D6 како што е тамсулозин е исклучително бавен (12, 13). Лековите можат да предизвикаат силни инхибитори на CYP2D6, како што се бупропион, флуоксетин и пароксетин, споредлив статус на ПМ. Ова треба да се земе предвид особено кога се користат силни CYP3A4 инхибитори, бидејќи во оваа ситуација се блокираат и двата патишта на деградација. Во првите осум дена по почетокот на терапијата, тамсулозин има не многу голем, но значително зголемен ризик од клинички значајна хипотензија (14). Зголемените нивоа на тамсулозин во плазмата можат да придонесат за овие непожелни ефекти на лекот.

Намалената изложеност на тамсулозин треба да се земе предвид кога се лекува заедно со индуктори на CYP3A4. Веројатноста за клинички релевантно намалување на нивото на плазма е особено зголемена кај пациенти со фенотип на ултрарапиден метаболизатор CYP2D6 (УМ). Кај овие луѓе, амплификацијата на генот го зголемува формирањето на CYP2D6 ензими и метаболизмот на CYP2D6 супстратите е значително забрзан (12).

Постојат големи етнички разлики во фреквенцијата на појава на полиморфизми на CYP2D6. 7-10% од Централноевропејците се бавни метаболизатори (ПМ) и 1-10% се ултрабрзи метаболизатори (ОМ). Азијците имаат 1-2% статус на премиер, Северноафриканците и ориенталците 10–29% статус на УМ (15). Скринингот за генотип/фенотип не може да се спроведува во секојдневната пракса. Ако пациентот реагира неочекувано, особено под ко-лекови со CYP3A4 модулатори, треба да се земат предвид и индивидуалните разлики во метаболичкиот капацитет на CYP2D6.

Специјализиран фармацевт за информации за лекови и клиничка аптека

Клиниката за Wicker Werner, Bad Badungen-Reinhardshausen

Конфликт на интереси: Авторот изјавува дека нема судир на интереси.