Механизмот на зависност од никотин
Никотинот влегува во организмот преку кожата, дигестивниот и респираторниот тракт и за само 10 секунди стигнува до мозокот. Откако ќе се вдиши, никотинот произведува неколку физиолошки реакции:
- значително зголемување на срцевиот ритам и крвниот притисок
- стегање на крвните садови
- намалување на температурата во горните и долните екстремитети
- модификација на мозочните бранови
- мускулна релаксација
Никотинот го стимулира лачењето на допамин, невротрансмитер кој игра важна улога во перцепцијата на задоволството. Зголемените нивоа на допамин генерираат добро расположение, а вниманието и концентрацијата се зголемуваат.
Секој пат кога некое лице троши тутун, се ослободува допамин, а рецепторите за никотин се будни. Со текот на времето, сепак, чувствителноста на рецепторот се намалува, а нормалното ниво на допамин повеќе не е доволно за да предизвика задоволство.
Невролошката нерамнотежа поврзана со оваа континуирана стимулација на рецептори за допамин, ја претвора интоксикацијата со никотин во хроничен проблем.
Но, зависноста од никотин не е само физичка. Социјалните и факторите на однесување, исто така, делуваат на зависноста: стимулирачки или релаксирачки ефект предизвикан од никотин, задоволството од гестот, поврзаност со пријатни моменти (првото кафе во денот, оброци со пријателите, итн.). Постои и силен психолошки аспект на зависност, што ги тера пушачите да го поврзуваат пушењето со многу социјални активности. Сите овие фактори го претвораат пушењето во навика што е тешко да се искорени.
Фазите на зависност од никотин
Учење и одржување на пушењето
Симптоматологија на синдром на апстиненција
Релапс
Пушачите кои се обидуваат да се откажат од пушењето ја задржуваат склоноста да пушат неколку недели, месеци или дури години по прекинот на пушењето. Продолжување на пушењето, слично на враќање на остатокот од зависните супстанции се јавува по изложеност на дразби, места, луѓе кои предизвикуваат желба за пушење. Стресот може да предизвика продолжување на пушењето.
Лековите за зависност од никотин делуваат во сите три фази. Лековите имаат за цел да ги олеснат ефектите на никотинот, да ги ублажат афективните и соматските симптоми предизвикани од синдромот на повлекување и, особено, да спречат враќање на пушењето. Лековите се администрираат до исчезнување на невробиолошкиот супстрат кој го одржува феноменот на зависност од никотин.
Никотинот ги произведува своите ефекти врзувајќи се со рецепторите на ацетилаколин во лимбичкиот систем на мозокот. Еве допаминергични неврони кои со стимулација ослободуваат допамин чии дејства се вршат врз мозочните региони вклучени во обработка на информации, меморија и емоции, како што се јадрото јадро, хипокампусот, амигдалата и префронталниот кортекс. Зголемувањето на нивото на допамин во лимбичкиот систем генерира чувство на задоволство, еуфорија. Никотинот го стимулира ослободувањето на допамин од лимбичкиот систем со врзување со ацетилхолинските рецептори кај допаминергичните неврони.
Никотинот исто така индиректно го стимулира ослободувањето на допамин со врзување со рецепторите на ацетилхолин лоцирани во глутаматергичните возбудувачки неврони и ГАБАергичните инхибитори. Овие неврони се наоѓаат во јадрото јадро, хипокампусот, префронталниот кортекс, амигдалата, педункуло-понтинските сегментални јадра, тие посредуваат во активноста на допаминергичните неврони. Врзувањето со никотин со рецепторите на ацетилхолин лоцирани во глутаматергичните неврони предизвикува ослободување на глумат, што пак ги стимулира допаминергичните неврони.
Врзувањето на никотинот со рецепторите на ацетилхолин лоцирани на ГАБАергичните неврони резултира со ослободување на гама аминобутерна киселина (ГАБА) која ги инхибира допаминергичните неврони. И глутамат и невротрансмитерот ГАБА играат важни улоги во развојот на зависност од никотин. Ацетилхолинските рецептори се присутни во невроните кои ослободуваат невротрансмитери како што се опијати, норадреналин, серотонин, орексин, канабиноиди; Улогата на овие невротрансмитери во генерирање зависност од никотин не е целосно проучена.
Зависност од тутун и предизвикувачи
Започнувањето и одржувањето на пушењето се одржуваат од сензациите предизвикани од пушењето: еуфорија, релаксација и подобрување на вниманието и меморијата. Престанок на пушење генерира негативни состојби како што се депресија, вознемиреност и нарушено внимание и меморија. Токму овие негативни состојби се одговорни за рецидивизам.
Главната супстанца на зависност во тутунот е никотинот. Други зависни соединенија се ацеталдехид, β-карболин.
Стрес и пушење
Стресот игра важна улога во започнување на пушење, одржување и повторување по период на апстиненција. Пушачите тврдат дека стресот е главниот фактор што предизвикува потреба за пушење. Пушењето е поинтензивно кај пушачите кои работат во услови што бараат многу. Исто така, забележано е дека изложеноста на стресни фактори, како што е бучавата, ја активира потребата за пушење. Анксиозноста исто така предизвикува употреба на тутун.
Иако пушачите тврдат дека главниот фактор што ја активира потребата за пушење е ослободување на стрес, некои студии покажуваат дека пушењето го зголемува нивото на субјективен стрес и дека всушност, пушењето не го ослободува стресот, туку само влијае на расположението во контекст на лишување од никотин. Пушачите го намалија нивото на субјективен стрес веднаш по пушењето и нивото на стрес се зголемува во интервалот помеѓу цигарите поради намалена концентрација на никотин.
Депресија и пушење
Неколку студии ја разгледаа врската помеѓу детската депресија кај адолесцентите и пушењето подоцна. Забележано е дека и депресијата и агресијата значително ја зголемуваат веројатноста за пушење во адолесценцијата. Во исто време, детската депресија предизвикува депресија за време на адолесценцијата. Се чини дека стапката на пушачи е двојно поголема во депресија во споредба со лицата без депресија.
Депресијата не само што го зголемува ризикот од пушење, туку пушењето кај лица без депресија може да го зголеми ризикот од развој на депресија.
Посттрауматско стресно нарушување и пушење
Анксиозност и пушење
Друга докажана асоцијација е помеѓу вознемиреност и пушење. Исто така, вознемирените лица имаат поголема предиспозиција за пушење во споредба со другите. Во студија спроведена во Австралија 18, 8% од пушачите не покажале вознемиреност и 45,8% биле вознемирени луѓе. Стапката на пушење беше поголема кај луѓето со разни анксиозни нарушувања: напади на паника, агарофобија, опсесивно-компулсивно нарушување.
Друго откритие е дека пушењето може да предизвика вознемиреност. Се покажа дека пушењето може да го активира првиот напад на паника кај пушачите наспроти непушачите. Пушењето исто така го зголемува ризикот од развој на напади на паника при воздржување.
Прекинот на пушење предизвикува синдром на повлекување кој се карактеризира со намалено позитивно расположение и инсталација на негативни: желба за пушење, вознемиреност, нарушувања на концентрацијата, хиперфагија, вознемиреност, несоница. Пушењето за време на периодот на апстиненција ги намалува овие негативни состојби. Проценето е дека 49-76% од пушачите се откажале по една недела, 72-85% по еден месец и 80-90% по три месеци. Само 3-5% од пушачите кои престануваат да се воздржуваат најмалку 12 месеци.
Пушење и оска на хипоталамусот-хипофизата-надбубрежната жлезда (HHA)
Пушењето и откажувањето од пушење влијаат на ослободувањето на АЦТХ и кортизол. Пушењето ја активира HHA важноста на феноменот во зависност од количината на никотин во цигарата, бројот на цигари и интервалот помеѓу цигарите. Количината на инхалиран никотин е 15% од вкупната количина на никотин во цигара.
Повеќе од 2 мг инхалиран никотин ги зголемува нивоата на кортизол и АЦТХ. Забележано е дека брзањето е интензивно во првите 5 минути по пушењето. Дозите на хормони покажаа дека нивото на АЦТХ се зголемува во првите 5 минути по пушењето и достигнува врв по 20 минути, а кортизолот се зголемува во првите 10 минути и го достигнува својот врв по 60 минути. Убедливо е дека пушењето ја активира HHA-оската. Сепак, оската HHA не е вклучена во благосостојбата што ја чувствува пушачот веднаш по ингестијата на никотин.
Забележано е дека две недели по прекин на пушењето, нивото на кортизол е значително помало отколку за време на пушењето. Но, со воздржаност е предизвикано драматично намалување на нивото на кортизол кај пушачите третирани со никотински лепенки.
Невротрансмитери и зависност од никотин
допамин
Допаминот е одговорен за ефектите на никотинот. Експериментите врз лабораториски животни покажаа дека администрацијата на никотин го зголемува ослободувањето на допамин, а администрацијата на соединенија кои го блокираат врзувањето на допаминот со неговите рецептори (Д1, Д2, Д3, Д4 и Д5) ги намалува ефектите на никотинот.
Ослободувањето од допинг се намалува за време на синдромот на апстиненција. Кај стаорци зависни од никотин, индукција на синдром на повлекување со администрација на антагонист на ацетилхолин рецепторот, мекемиламин, предизвикува намалување на нивото на допамин во јадрото на акумуланси. Намалувањето на производството на допамин е во корелација со соматските и афективните знаци произведени од синдром на апстиненција. Лековите засновани на допамин за престанок на пушење се испитуваат, дејствувајќи врз симптомите на повлекување и блокирајќи ги ефектите на никотинот.
глутамат
Тоа е возбуден невротрансмитер кој игра важна улога во развојот на зависност. Никотинот го промовира ослободувањето на глумат со врзување со рецепторите на ацетилхолин во пресинаптичкиот расцеп на глутаматергичните неврони во јадрото на струја, амигдалата, хипокампусот и префронталниот кортекс.
Глутамат ослободен по администрација на никотин се врзува за глутаматските рецептори во допаминергичните неврони. Како резултат, зголемените количини на допамин се ослободуваат од допаминергичните неврони во јадрото на јадрото. Ефектите на никотинот можат да бидат ублажени со администрација на соединенија кои го намалуваат глумат. Ницитин-стимулирано ослободување на допамин е забележано кај експериментални животински модели на антагонисти на глумат рецептори. Овие резултати сугерираат дека намалениот пренос на глумат може да го олесни престанокот на пушењето со намалување на ефектите на никотинот.
За време на синдромот на повлекување по хронична изложеност на никотин, преносот на глумат се намалува и се јавуваат промени во рецепторите на глумат. Исто така, се намалува глутаматскиот транспортер (GLT1) во јадрото на акумулаторот и глутамат-цистинскиот транспортер (xCT). Овие транспортер протеини се наоѓаат во глијални клетки со спротивни улоги во регулирање на концентрацијата на синаптички глутамат. GLT 1 ја намалува синаптичката концентрација на глутамат што ја носи во глијалната клетка, додека xCT ги отстранува глутаматските везикули од глијалните клетки во синапсата во замена за цистин. Дерегулацијата на GLT1 и xCT за време на феноменот на повлекување се компензаторни механизми за исцрпување на синаптичкиот глумат.
Резултатите сугерираат дека синдромот на повлекување по хронична изложеност на никотин се карактеризира со намален пренос на глутаматергик. Лековите кои ја зголемуваат концентрацијата на синаптички глутамат ги ублажуваат симптомите предизвикани од синдромот на откажување од пушење.
Пушачите кои воздржуваат се дружат со луѓе, места, ситуации со чувство на благосостојба генерирана од пушењето, со што се одлучуваат повторно да пушат. Во случај на изложеност на настани поврзани со пушење, го стимулира ослободувањето на глутамат од мезолимбичкиот систем со продолжување на потрошувачката на никотин. Луѓето го блокираат невротрансмитерот глумат, за да спречат повторување.
Друг начин да се намалат асоцијациите насочени кон зачадени спомени кои не можат лесно да се избришат е да ги замените оние спомени што повторно ја активираат желбата за пушење со нови спомени кои спречуваат нагон за пушење.
Администрацијата на агонисти на рецептори mGlu2/3 ја намалува потребата за никотин и исто така ја намалува склоноста кон пушење повторно во случај на изложеност на настани што ја активираат тенденцијата повторно да пушат. Агонистите на рецептори MGlu2/3 го олеснуваат престанокот на пушењето и спречуваат повторување. Алостеричните модулатори на рецепторот mGlu2/3 се исто така ефикасни за третман на шизофренија и се поефикасни во третманот на зависност отколку агонистите на рецептори mGlu2/3. потребни се понатамошни студии за да се потенцира ефикасноста на овие соединенија. Администрација на соединенија кои ја зголемуваат глутамаргиската невротрансмисија со блокирање на пресинаптичките mGlu2/3 инхибиторни рецептори ја отстранува депресијата поврзана со синдром на повлекување. Антагонистите на рецепторите MGlu2/3 се ефикасни во лекувањето на негативните симптоми предизвикани од синдром на повлекување.
Лековите кои го блокираат рецепторот mGlu5 ја намалуваат администрацијата на никотин и ги ослабуваат компензаторните ефекти предизвикани од употребата на никотин. Во исто време, овие лекови спречуваат повторување кај луѓето. Но, антагонистите на рецепторите mGlu5 ја влошуваат депресијата и соматските манифестации на синдром на апстиненција. Затоа, антагонистите на рецепторите mGlu5 промовираат престанок на пушење и спречуваат повторување по период на апстиненција, но може да ги влошат симптомите на синдромот на рано откажување.
Алостеричните модулатори на рецептори mGlu5 се поефикасни од антагонистите. Овие соединенија во моментов се проценуваат клинички за состојби како што се гастроезофагеален рефлукс, мигрена и болка.
Рецептори на НМДА
Администрацијата на соединенија кои го намалуваат невротрансмисијата на глутамат со блокирање на NMDA рецепторите ја намалува администрацијата на никотин. Антагонистите на рецептори на НМДА ги намалуваат ефектите на никотинот. Во мала студија, мемантин, антагонист со низок афинитет на рецептори NMDA, кој исто така го блокира рецепторот на ацетилхолин, не го намалува пушењето цигари или желбата кај пушачите. Антагонисти со висок афинитет за рецепторот NMDA предизвикуваат невротоксични и психогени несакани ефекти кај луѓето, затоа администрацијата на овие лекови не се препорачува.
Невротрансмисијата на глутамат може да се блокира со администрација на соединенија кои го блокираат врзувањето на глицинот со рецепторот NMDA. Соединението што го окупира местото за врзување на глицин на рецепторот NMDA, со што се намалуваат ефектите на никотин и се промовира престанок на пушење.
Администрацијата на Д-циклосерин, кој е ко-агонист на рецепторот NMDA што го активира, се користи за лекување на анксиозност и фобија. Пушачите кои примиле д-циклосерин имаат помала желба да пушат кога се пасивно изложени на чад од цигари во споредба со плацебо.
Приемници АМПА
Прекинот на пушење предизвикува негативни состојби како раздразливост, нарушувања на расположението и депресија. Ова ја објаснува потребата да се вратиме на оваа навика кај пушачите кои се обидуваат да се откажат.
Кај животинските модели, инхибицијата на глутаматергичното пренесување со администрација на соединение што ги блокира рецепторите на АМПА го намалува одговорот на стимулите што ја будат желбата за пушење и предизвикуваат состојба на депресија слична на синдромот на повлекување. Така се сугерира дека антагонистите на рецептори АМПА ги влошуваат негативните афективни манифестации предизвикани од повлекување на никотин.
Лековите кои ги стимулираат рецепторите на АМПА, како што се агонистите на рецепторите АМПА или модулаторите на рецепторите, ги подобруваат негативните манифестации на синдромот на повлекување.
Транспортери на глутамат
Гамаино бутирова киселина (ГАБА)
Улогата на ГАБА во синдромот на апстиненција и повторување
Забележано е дека со администрација на соединенија кои го зголемуваат невротрансмитерот GABAergic ја намалува потребата за никотин и манифестациите на синдромот на повлекување. Така, третманот што го зголемува ослободувањето на ГАБА може да спречи повторување.
Лекови за откажување од пушење кои делуваат преку невротрансмитерот ГАБА го вршат својот ефект со инхибиција на намалувањето на нивото на невротрансмитерот или со активирање на ГАБАергични рецептори.
Нивото на ГАБА може неповратно да се зголеми со инхибиција на ГАБА трансаминазата, која е првиот ензим вклучен во метаболизмот на ГАБА. Администрацијата на гама винил ГАБА (вигабатрин) што ја инхибира ГАБА трансаминазата ја намалува потребата за никотин и затоа ги намалува ефектите на никотин. Вигабатрин е лек кој може значително да им помогне на пушачите да се откажат од цигарите. Се користи и за третман на инфантилен спазам и за епилепсија. Несакани ефекти вклучуваат нарушувања на видот кои ја ограничуваат употребата на лекот со цел да се откажат од пушењето.
Администрација на соединенија што активираат рецептори на ГАБАБ, како што се агонисти, ја намалува потребата за никотин. Ако желбата за пушење опстојува по повторена администрација, се развива толеранција кон лекот. Агонистите на рецептори на ГАБАБ промовираат престанок на пушење. Во двојно слепо клиничко испитување, беше даден агонист на рецептори, баклофен, со што се намали бројот на цигари и се намали потребата од повторно пушење за време на периодот на повлекување. Несакани ефекти на овие агонисти се моторни нарушувања кои влијаат на квалитетот на животот и ја ограничуваат администрацијата на овие лекови кај луѓето.