Метаболизам на липидите и кардиоваскуларна атеросклероза Главен фокус на лабораторијата Клотен
Според извештајот за срцето на германското здружение за кардиологија во 2009 година, оваа година во Германија починале 30.559 мажи и 26.216 жени од срцев удар. Сега се смета за сигурно дека развојот на атеросклероза е политеолошки процес на болест во wallsидовите на артериските садови, во кој меѓусебната соработка помеѓу воспалителните реакции, активирањето на коагулационата каскада и нарушувањата на липидниот баланс игра централна улога.
Раното откривање на атеросклеротична васкуларна лезија се заснова на анализа на атерогени фактори на ризик, изведување на клинички и инструментални прегледи, вклучувајќи кардиоваскуларна функционална дијагностика и насочена употреба на специфични лабораториски тестови за проценка на метаболизмот на липидите, воспалението и коагулационите процеси.
Проценка на сите откритија тогаш овозможува, доколку е индицирано, употреба на индивидуални терапевтски мерки и континуирана нега во специјален амбулантски оддел (на пр. Амбуланта за липиди, клиника за коагулација).
Преглед на содржини
Липидите (холестерол, триглицериди, фосфолипиди) се транспортираат заедно со аполипопротеини како липопротеини со различна густина (хиломикрони, липопротеин со многу мала густина/VLDL, липопротеин со средна густина/лиценца, липопротеин со ниска густина, липопротеин со ниска густина, липопротеин со висока густина во крвна плазма/ХДЛ).
1.1 Егзогена транспортна рута
Диететските липиди се апсорбираат од ентероцитите на мукозата на тенкото црево и се пренесуваат во венскиот циркулаторен систем како хиломикрони (составот види табела 1) преку периферни лимфни тракти и градниот канал. Ензимот липопротеинска липаза (LPL) ја катализира хидролизата на триглицеридите транспортирани во хиломикроните до масни киселини, кои ги користат телесните ткива како снабдувачи на енергија. Резултирачките остатоци од хиломикроните (остатоци од хиломикрон) се апсорбираат во црниот дроб со помош на специфични рецептори. Таму се одвива понатамошното хидролитичко расцепување во слободни масни киселини (FFA) и слободен холестерол. Двата производи за деградација на крајот служат за синтетизирање на VLDL честички.
1.2 Ендоген пат на производство
Синтезата на ВЛДЛ (состав, видете Таб. 1) се одвива во клетките на црниот дроб. Како и хиломикроните, VLDL честичките се исто така предмет на хидролитичка деградација на циркулацијата со ослободување на масни киселини од триглицериди за телесните клетки. Резултирачките остатоци од VLDL се нарекуваат IDL честички, кои или се враќаат во црниот дроб преку рецептори или стануваат LDL честички поради влијанието на липопротеинската липаза. Постојат два независни начини на разградување на ЛДЛ холестеролот во крвта. Потребниот ЛДЛ холестерол во плазмата се апсорбира и се обработува во телесните клетки преку ЛДЛ рецепторите, додека вишокот холестерол се отстранува во крвните садови преку таканаречената патека за чистење.
1.3 Обратен транспорт на холестерол
ХДЛ-честичките се одговорни за поврат на транспортот на излишниот холестерол од периферните клетки (на пр. Ендотелијални клетки, макрофаги, wallsидови на артериски садови) или атеросклеротични плаки до други липопротеини и до црниот дроб. Во клетките на црниот дроб, холестеролот може да се распадне, повторно да се користи или да се излачува во цревата во форма на жолчни киселини.
1.4 Патека за чистење
Клетките чистачи, на пример, се макрофаги кои имаат таканаречени рецептори за чистење преку хемиски модифицираната (оксидирана) ЛДЛ независно од концентрацијата може да се сними и зачува. Преоптоварување на макрофагите со модифициран ЛДЛ холестерол доведува до дегенеративно ремоделирање во таканаречените клетки од пена, кои се сметаат за почетна точка за атеросклеротична васкуларна болест.
2.1 Липиди и липопротеини
5-те најважни липопротеини (хиломикрони, VLDL, IDL, LDL, HDL) значително се разликуваат во однос на нивниот состав, својства, функции и атерогеност (Табела 1). Не само остатоците (IDL) кои произлегуваат од липолитичката деградација на VLDL, туку и остатоците од деградацијата на хиломикронот беа препознаени како атерогени липопротеински честички (7).
Табела 1 Атрибути на главните липопротеини (4.6)
СМ, хиломикрони; VLDL, липопротеин со многу мала густина; IDL, липопротеин со средна густина; ЛДЛ, липопротеин со мала густина; HDL, липопротеин со висока густина
2.1.1 Целните нивоа на липиди
Во врска со ризикот од настанување на кардиоваскуларни настани, според препораките на новото упатство на ESC/EAS 2019 ажурирани терапевтски цели на ЛДЛ холестерол пред (врска на пр. преку https://www.lipid-liga.de):
2.1.9 Аполипопротеини
Аполипопротеините се централни компоненти на липопротеините (Таб. 1) и овозможуваат транспорт на липиди, врзување со рецепторите и активирање на липолитички ензими.
Табела 4 Главни функции на важни аполипопротеини и придружни болести
LCAT, лецитин холестерол ацилтрансфераза; CETP, протеин за трансфер на холестерол естер; LPL, липопротеинска липаза; CHD, коронарна артериска болест; FKHL, семејна комбинирана хиперлипидемија; VLDL, липопротеин со многу мала густина; ХЛП, хиперлипопротеинемија
2.2 Ензими и трансфер на протеини на метаболизмот на липидите
Досега се опишани бројни интра- или вонклеточно дејствувачки ензими и трансферни протеини кои ги катализираат централните процеси на метаболизмот на липидите (Таб. 5). Патолошките промени во активноста може да предизвикаат и нарушувања на метаболизмот на липидите или на атеросклеротичните процеси.
Табела 5 Важни ензими во метаболизмот на липидите
Липази
Липопротеинска липаза (LPL)
Ендотелијална липаза (ЕЛ)
Фосфолипази (PL)
PLA1
Хидролиза на триглицеридите во хиломикроните
и VLDL (62)
Хидролиза на триглицеридите и фосфолипидите во IDL, LDL,
HDL (63)
Хидролиза на фосфолипидите во HDL (64)
Ацил хидролаза, хидролиза на масни киселини на
Фосфолипиди (65)
Ацил хидролаза, хидролиза на масни киселини
на фосфолипиди (66)
Ацилна хидролаза, хидролиза на фосфодистер
Фосфолипиди (67)
Хидролиза на фосфодиестер на фосфолипиди (67)
Хидролиза на фосфодиестер на фосфолипиди (67)
Пренесете протеини
Протеин за трансфер на холестерол естер (CETP)
Микрозомален протеин за трансфер на триглицерид
(МТП)
Ацил-CoA холестерол ацилтрансфераза
(МАЧКА)
Лецитин холестерол ацилтрансфераза
(LCAT)
Трансфер на холестеролни естри од ЛДЛ и ХДЛ
во VLDL и трансфер на VLDL триглицериди
до LDL и HDL (69)
Трансфер на фосфолипидите од
Хиломикрони и VLDL на HDL (69)
Формирање на аполипопротеин Б со трансфер на
Триглицериди, фосфолипиди и холестеролни естри (70)
Формирање на холестеролни естри во телесните клетки (71)
Производство на холестеролни естри, го промовира формирањето на ХДЛ
(68)
VLDL, липопротеин со многу мала густина; IDL, липопротеин со средна густина; ЛДЛ, липопротеин со мала густина; HDL, липопротеин со висока густина
2.3 Атерогени фактори на ризик
Атерогенезата е мултифакториелен процес базиран на ендотелијално оштетување од атерогени фактори на ризик (Табела 1), придружено со воспалителни процеси и акумулација на холестерол во интима артериските садови (2,3).
Табела 6 Кардиоваскуларни фактори на ризик
HDL-C, липопротеински холестерол со висока густина; Lp (a), липопротеин (a); Апо Б, аполипопротеин Б; Апо А-И, аполипротеин А-И; hsCRP, високо чувствителен Ц-реактивен протеин
2.4 Атерогени маркери на ризик
За проценка на кардиоваскуларниот ризик, покрај традиционалните фактори на ризик (Таб. 6), идентификувани се и маркери што можат да се детектираат во крвта кои можат да бидат поврзани со атеросклероза и кардиоваскуларни болести како индикатори на ризик или фактори на ризик (72).
2.4.1 високо чувствителен CRP (hs-CRP)
Зголемените нивоа на CRP во плазмата се безбеден, но неспецифичен индикатор за степенот и активноста на воспалението. Одредувањето на високо чувствителниот CRP (hs-CRP) е исто така погодно како индикатор за зголемен кардиоваскуларен ризик (73). Позитивните врски помеѓу зголемената CRP и дебелината на интима медиумите или стенозите на каротидната артерија се опишани во литературата (74,75). Дали CRP е каузално вклучен во атерогенезата, покрај дијагностичкото значење, сè уште не е разјаснето научно.
2.4.2 Фибриноген
Зголемена концентрација на фибриноген во плазмата може да се докаже, меѓу другото, во воспалителни процеси и е потврден како кардиоваскуларен фактор на ризик во бројни студии. Постојат блиски врски помеѓу зголемен фибриноген и коронарна артериска болест, мозочен удар или прогресивна атеросклероза на каротидната артерија (73,76,77).
2.4.3 хомоцистеин
Хиперхомоцистистемијата може да биде генетска или да е резултат на недостаток на витамини Б12, Б6 или фолна киселина. Бубрежна инсуфициенција, хипотироидизам и некои лекови (на пример, метотрексат, фенитоин, холестирамин, ниацин, теофилин) може да доведат до зголемено ниво на хипмоцистеин во плазмата (78).
Хиперхомоцистинемија е поврзана со различни атерогени промени. Најважни се оштетувањето на ендотелот, зголемената оксидација на ЛДЛ холестеролот, активирањето на тромбоцитите и нарушувањето на фибринолизата. Многу студии покажуваат дека хиперхомоцистинемијата е независен фактор на ризик за кардиоваскуларни заболувања (коронарна артериска болест, мозочен удар, периферна артериска болест) (79,80).
2.4.4 Асоцирана со липопротеин фосфолипаза А2 (Lp-PLA2)
Lp-PLA2 припаѓа на семејството на ензими на фосфолипаза А2 и се формира од воспалителни клетки кои се вклучени во атерогенезата (макрофаги, моноцити, Т-клетки и мастоцити). Во крвта, Lp-PLA2 е врзан за липопротеини, 70-80%, а остатокот е за HDL, Lp (a) и VLDL. Lp-PLA2 ги разложува фосфолипидите во оксидирана LDL. Ова резултира во про-воспалителни и проатерогени фактори кои се вклучени во развојот на атеросклеротични плаки (26,81,82). Во рамките на LDL, Lp-PLA2 се акумулира главно во малата, густа LDL. Зголемена активност на Lp-PLA2 во крвта укажува на значително зголемен кардиоваскуларен ризик (83,84).
2.5 Кардиоваскуларна атерогенеза
Придружена со воспалителни процеси, атеросклерозата започнува со зголемена пенетрација на атерогени липопротеини во интимата, првенствено на оксидираните честички LDL и VLDL. Последиците од овие промени се нарушување на функцијата на ендотелот и задебелување на интима медиумите. Како што напредуваат овие почетни лезии, масните ленти првично се формираат како резултат на акумулација на макрофаги кои чуваат липиди, кои се дегенерираат во клетки од пена.
Доколку болестите и промените познати како атерогени фактори (Табела 6) продолжат да имаат ефект (особено нарушувања на липидниот метаболизам, хипертензија, дијабетес, дебелина, инфекции, нездрав начин на живот), ќе се формираат плаки и на крајот развој на атеросклеротична васкуларна болест со најчеста клиничка манифестација на коронарна артериска болест (85,86).
Почеток на атеросклеротични васкуларни компликации обично не се откриваат клинички, затоа од особено значење е потрагата по претклинички знаци на атеросклероза кај пациенти со висок ризик. Испитувањата на ендотелната функција и дебелината на интима медиумите се соодветни.
2.5.1 Ендотелијална дисфункција
Ендотелијалната дисфункција поврзана со атеросклеротичното ремоделирање на wallидот на крвниот сад може да се препознае со ограничена вазодилатација. Неинвазивното зголемување на брахијалната артерија по привремено затворање на манжетната може да послужи како мерка за васкуларна реактивност. Мерењето на протокот на крв и големината на садот за време на реактивна хиперемија може да се направи со помош на дуплекс сонографија (дилатација со посредство на проток, ФМД). Васкуларната релаксација зависна од ендотел, исто така, може да се утврди во коронарните артерии со квантитативна ангиографија или интраваскуларен ултразвук (IVUS) (87,88).
2.5.2 Intima - Дебелина на медиумите (IMD)
IMD мерењата се вршат со ултразвучни уреди со висока резолуција во режим Б. Заедничката каротидна артерија најчесто се избира како предмет на испитување, поретко аортата или феморалната артерија. Зголемената IMD се смета за ран знак на генерализирана атеросклероза, бидејќи се докажани врски со кардиоваскуларни фактори на ризик и коронарна артериска болест, како и со мозочен удар (89).
3.1 Класификација на Фредриксон
Класификацијата на хиперлипопротеинемија според Фредриксон опишува 6 манифестации на покачувања на липидите и липопротеините во плазмата, без да се земат предвид причините. Овие биохемиски фенотипови може да се детектираат кај нарушувања на метаболизмот на липидите од примарно или секундарно потекло. Сепак, единствен генетски дефект може да резултира и со неколку фенотипови, а фенотипот може да биде предизвикан од различни генетски дефекти. За третман на хиперлипопротеинемија во пракса, сепак, обично е доволно да се направи разлика помеѓу хиперхолестеролемија, хипертриглицеридемија и комбинирани форми (90-92).
Табела 7 Класификација на хиперлипопротеинемија според Фредриксон
| ЦМ | IDL | VLDL | ЛДЛ | холестерол | Триглицериди | ||
| Јас | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ? | ||
| IIa | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ||||
| IIб | (↑) | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| III | ↑ | ↑↑ | ↑ | ↓ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| IV | ↑↑ | (↓) | ↑ | ↑↑ | ↑ | ||
| В. | ↑↑ | ↑↑ | ↓ | ↑ | ↑↑ | ↑ |
СМ, хиломикрони; IDL, липопротеин со средна густина; VLDL, многу ниско
Густина липопротеин; ЛДЛ, липопротеин со мала густина
3.2 Примарна, генетска дислипопротеинемија
Примарната дислипопротеинемија се базира на моногено или полигенско наследство на дефекти кај одредени ензими, рецептори или транспортни протеини (Таб. 5, Таб. 8). Во случај на полигенска хиперхолестеролемија, особено, на манифестацијата и сериозноста на болеста влијаат други фактори, како што се прејадување или метаболизам на маснотии (Табела 10) (4).
Сите болести со зголемување на ЛДЛ холестеролот се карактеризираат со предвремена појава на атеросклеротични васкуларни промени, но хипертриглицеридемијата исто така го зголемува ризикот од атеросклероза во споредба со здравите луѓе.
Табела 8 Примарна, генетска хиперлипопротеинемија (4,93,94)