Метформин како геропротективна молекула
Во последниве години, метформинот се предлага како геропротективна молекула поради неговите ефекти против стареење, пријавени во бројни претклинички студии. Покрај тоа, некои ретроспективни студии, вклучително и пациенти со дијабетес тип 2, ги потенцираа неговите многубројни плејотропни ефекти, покрај дејството врз метаболизмот на јаглени хидрати. Така, откриени се повеќе клеточни цели на метформин, нивната модулација доведува до заштитни ефекти врз развојот на кардиоваскуларни и метаболички болести, неоплазми и когнитивни дисфункции. Сепак, потребни се долгорочни контролирани клинички испитувања кои вклучуваат здрави субјекти за да се потврдат неговите геропротективни дејства.
Корисните ефекти на метформинот
Возраста е фактор на ризик за многу болести, а Светската здравствена организација предложи стареењето да се смета за состојба [1], што претставува чекор во развојот на терапевтски пристапи кон феномените карактеристични за стареењето и неговите придружни болести [2] . За таа цел, преоценувањето на ефектите на веќе одобрените лекови, со познати механизми на дејствување, барем до одреден степен, и со прифатлив профил на безбедност може да биде начин да се откријат нови молекули против стареење [2].
Хипогликемичните ефекти на екстрактите од Galega officinalis, кои содржат соединенија со структура на гванидин структурно поврзани со метформин, се опишани уште од крајот на XVII век [2,3]. Во 1957 година, метформин беше одобрен во Европа за третман на дијабетес и само во 1995 година во САД поради ризик од развој на млечна ацидоза, поизразен ефект во случај на други претставници на класата кои повеќе не се користат во терапија [2,3] Метформин во моментов е еден од најчесто користените лекови во третманот на дијабетес мелитус тип 2 (DZT2) поради неговиот добар профил на безбедност и ниската цена на терапијата [2,3].
Во последниве години, откриени се повеќе и повеќе корисни ефекти за метформин, независно од оние строго поврзани со контрола на гликемијата [2]. Така, пријавени се намалена смртност и кардиоваскуларен ризик, прогресија на атеросклероза, намален ризик од рак и опаѓање поврзано со стареење како резултат на метаболички и не-метаболички ефекти [2,3]. Понатаму, пријавени се потенцијални ефекти против стареење [3].
Предклинички и клинички студии
Во претклинички студии, ваквите ефекти се пријавени уште од 2000-тите [2]. Кај луѓето, првите ефекти од намалувањето на смртноста се забележани кај пациенти со дијабетес кои се подложени на третман, независно од контролата на гликемијата [2]. Во случај на постари дијабетичари, метформин е по избор, бидејќи има помал ризик од хипогликемија и го намалува кардиоваскуларниот ризик [3]. Покрај корисното дејство на кардиоваскуларното ниво, некои се пријавени и на дебелина, ендотелијална дисфункција и атеросклероза [3]. Покрај тоа, се бори против хронично воспаление [4,5], пад поврзан со стареење [6] и ризик од развој на неоплазми [7].
Во моментов, има малку клинички студии кои го оценуваат ефектот на третманот со метформин врз здрави лица или оние кои страдаат од други болести освен DZT2. Но, се планираат повеќе студии за проценка на можните заштитни ефекти на оваа молекула. Студијата ИМПАКТ (Истражување на метформин кај пред-дијабетес на атеросклеротичен кардиоваскуларен систем) започна во февруари 2019 година, ќе ги утврди ефектите од администрирање на 2000 мг метформин/ден за 5 години кај пациенти (n = 7868) со предијабет и атеросклероза [8 ].
Ефектите против стареење на краткотраен третман (12 недели) со метформин со стимулирање на автофагијата ќе бидат оценети во студијата што треба да се заврши во 2021 година (ClinicalTrials.gov Id: NCT03309007), [11] и оние на модулирање на чувствителноста на инсулин како основа за неговото дејство против стареење кај здрави лица во студијата завршена во 2024 година (ClinicalTrials.gov Id: NCT04264897) [12].
Понатаму, беше предложен дизајн на многу поголема студија, со цел да се вклучат 3.000 испитаници на возраст од 65 до 79 години, со евалуација на ефектите од терапијата со метформин кај болести најчесто поврзани со стареење [9,10].
Метформин клеточни цели
Иако се користи во терапијата DZT2 повеќе од половина век, нејзиниот механизам на дејствување сè уште не е целосно познат [2]. Неодамнешните студии покажаа бројни клеточни цели на метформин, кои се релевантни и за неговите метаболни и за геропротективни дејства [2]. Клеточните цели на метформин се претставени подолу.
Митохондријален респираторен ланец
На клеточно ниво, една од главните цели на метформин е митохондријата. Овој орган има големи енергетски импликации, седиштето на клеточното дишење, процес во кој се случува оксидација на подлогите со ослободување на енергија и негово складирање во форма на АТП (аденозин трифосфат) [2]. Постарите студии се фокусираа на проценка на инхибиторниот ефект на метформин врз компонентите на митохондријалниот респираторен ланец (комплекси I-IV), а пријавен е и таков ефект врз комплексот I [3,13]. Последователно, беа забележани и други промени со кои метформинот го модулира енергетскиот метаболизам.
Влијаејќи врз функционирањето на комплексот I [4], предизвикува зголемување на односот АМП/АТП во клетката, што влијае на активноста на АМП киназата, ензим кој функционира како енергетски сензор [2]. Во исто време, релативното зголемување на нивото на АМП алостерик го инхибира ензимот фруктоза-1,6-бисфосфатаза вклучен во глуконеогенезата [14].
Активирање на АМП киназа
АМП киназата е еден од главните енергетски сензори на клеточно ниво [2,3]. Метформин ја намалува хепаталната глуконеогенеза и исто така ја стимулира автофагијата со активирање на АМП киназата [3]. Додека некои ефекти на метформин, како што е хипогликемијата, се независни од АМП киназата [15,16], ефектот на зголемување на долговечноста зависи од тоа [2].
Инхибиција на глицерол-3-фосфат дехидрогеназа
Глицерол-3-фосфат дехидрогеназа е ензим кој се наоѓа во надворешната мембрана на митохондриите и го претвора глицерол-3-фосфатот во дихидроксиацетон фосфат, додека одржува рамнотежа на редуцирачките еквиваленти помеѓу цитоплазмата и митохондријалната матрица [2]. Метформин се врзува директно со ензимот и ја инхибира неговата активност, влијаејќи на формирање на реактивни видови кислород и намалување на производството на хепатална гликоза [2,3].
Инхибиција на комплексот ТОР
Комплексот ТОР (Цел на Рапамицин) игра централна улога во регулирањето на растот и размножувањето на клетките, има адаптивна улога во зависност од достапноста на енергетски подлоги [2]. Инхибицијата на ТОР доведе до зголемен животен век во многу експериментални модели [2], известувајќи за инхибиторен ефект на метформин врз ТОР, независно од активноста на АМП киназата [2,4].
Ефекти на метформин врз лизозомските нивоа
Лизозомите се клеточни органи вклучени во автофагијата - рециклирање на молекулите на клеточно ниво, играјќи централна улога во клеточното сигнализирање и регулирање на клеточниот метаболизам [2].
На ниво на лизозомална мембрана, активирањето на АМП киназата се одвива за време на периодите на гладување, кога внесот на хранливи материи е мал [17]. Администрацијата на метформин доведува до слична активација [2].
Покрај тоа, лизозомите содржат, заедно со другите органи со импликации во стареењето, важни наслаги на метални јони, како што се бакар, железо, цинк [2]. Метформин има хелатни својства на металните јони. Тој е во состојба да ја смени митохондријалната хомеостаза на бакарот, со појава на конкуренција за бакар помеѓу митохондриите и лизозомите, со што ќе се поврзе митохондријалниот ефект на метформин со лизозомалниот [18,19]. Исто така, може да предизвика намалување на железо на клеточно ниво [20], а намалувањето на депозитите на цинк на ниво на лизозомал е поврзано со неговите антиинфламаторни ефекти [21].
Епигенетски ефекти на метформин
Метформин ја модулира активноста на ензимите вклучени во епигенетската регулација на клетката, како што се хистонските ацетилтрансферази или деацетилази, ДНК метилтрансферазите и го модифицира изразот на микроРНК [3,22].
Во однос на епигенетските ефекти на метформин, потенцирано е можно активирање на сиртуин 1, молекула со голема улога во прилагодувањето на клетката на стрес, раст и стареење [2]. Покрај тоа, со модулирање на нивото на некои метаболити, тоа може индиректно да влијае на активноста на хистоните и ензимите вклучени во генската експресија [2]. Во исто време, со намалување на клеточниот оксидативен стрес, тој придонесува за заштита на ДНК од оксидативна промена [3,4].
Ефекти врз цревата
Факторите на животната средина, вклучувајќи диета и микробиом, значително влијаат на долговечноста и стареењето [2]. Резултатите од претклиничките студии за односот помеѓу влијанието на метформинот врз микробиомот и неговиот ефект врз долговечноста не се јасно поврзани [2].
Сепак, оваа молекула има значителни ефекти врз цревната флора [3] и, имплицитно, метаболички, стимулирајќи го развојот на одредени видови микроорганизми, со севкупен ефект на намалување на воспалението и подобрување на гликемиската контрола [2,23,24]. Третманот со метформин исто така го зголемува цревниот внес на гликоза и формирање на лактат и лачењето глукагон-лага пептид 1 (PGL 1) [3].
Влијание врз некои состојби/патологии поврзани со стареење
Метаболни заболувања
Покрај влијанието врз метаболизмот на јаглени хидрати, беа забележани бројни плејотропни ефекти за време на третманот со метформин, како што е намалена синтеза на масни киселини со намалување на вкупниот холестерол, ЛДЛ-холестерол и серумски триглицериди, придружени со намалена липидна пероксидација [3].
Покрај тоа, неговото директно дејство врз отпорноста на инсулин и лептин се среќава при дебелина, заедно со липотилот и аноректичкото дејство со посредство на ТНГ 1 придонесува за намалување на телесната тежина кај дебелите [3,4].
Кардиоваскуларни заболувања
Метформин има корисни макро и микроваскуларни ефекти кај пациенти со DZT2 [4,25], го намалува ризикот од миокарден инфаркт, ја подобрува васкуларната функција [3] и ја намалува смртноста кај пациенти со срцева слабост [3]. Сепак, постојат извештаи дека долготрајната администрација на метформин го зголемува ризикот од мозочен удар [26].
Пријавените корисни ефекти на некои кардиоваскуларни заболувања исто така може да се должат на антиинфламаторните плејотропни ефекти на оваа молекула, третманот што доведува до намалување на нивото на проинфламаторни цитокини во серумот и/или урина, како што се интерлеукин 6 или TNF-α (фактор на некроза на туморот α). [27].
неоплазми
Заштитениот ефект на третманот со метформин со други антидијабетици или плацебо е пријавен за неколку видови неоплазми: дојка [28], ендометријален [29,30], колоректален [31], црн дроб [32], панкреас [33], гастричен [34], со зголемување на стапката на преживување [3,33,35].
Когнитивни дисфункции
Метформин се бори со оштетување на невроните со зголемување на оксигенацијата и модулирање на метаболизмот на јаглени хидрати, намалувајќи ја стапката на смрт на невроните [3]. Некои студии покажаа корисен ефект на третманот со метформин врз ризикот од развој на когнитивна дисфункција [4,6] и кај пациенти со хореа на Хантингтон [36]. Спротивно на тоа, други покажаа зголемен ризик од Паркинсонова болест или васкуларна деменција или Алцхајмерова болест [3].
БРИТЛЕНЦИЈА
Кршливоста е геријатриски синдром поврзан со зголемена смртност. Бројни студии ги проучувале ефектите на третманот со метформин врз кревкоста, со извештаи за корисни ефекти врз подобрувањето на мускулната функција и рамнотежата [3]. Ефектите врз превенцијата од остеопороза беа варијабилни, со заштитени ефекти пријавени во претклинички студии [3], но не беа потврдени со краткорочна клиничка студија (12 недели) [37].
Несакани ефекти на метформин
Фармакотоксиколошкиот профил на метформин е добро познат поради неговиот долг период на употреба во терапијата со DZT2. Иако е добро толерирана молекула, тешко е да се процени стапката на појава на некои несакани реакции на ниво на популација кога се користи третман во големи размери [2].
Недостаток на витамин Б12
Постојат бројни извештаи за поврзаност на хроничен третман со метформин и хиповитаминоза Б12, но генерално, лесна форма се јавува без невропатија или анемија [38,39].
Млечна ацидоза
Метформин предизвикува зголемување на серумските нивоа на лактат, при што млечната ацидоза е најсериозната несакана реакција на третманот [2]. Ризикот од тоа е многу мал, но кога симптомите се очигледни, стапката на преживување е 50% [40].
Неидентификувани клеточни ефекти
Покрај досега познатите клеточни механизми, можно е да се модулираат и другите метаболички патишта, имајќи предвид дека изразот на над 700 протеини е под влијание на метформин [20]. Од нив, некои може да доведат до заштитни ефекти, додека други до некои лезии, па оттука и потенцијални непознати несакани ефекти [2]. Исто така, треба да се земат предвид можните епигенетски промени што можат да се појават како резултат на хроничен третман [3].
Заклучоци и ограничувања
Резултатите од претклиничките студии се охрабрувачки, но треба да се земат предвид дозите што се користат, бидејќи некои се многу повисоки од плазматските нивоа постигнати за време на терапијата со метформин. Во некои случаи тие можат да бидат 10, дури 100 пати поголеми од вообичаеното [2].
Сепак, геропротективните ефекти на метформинот исто така може да се појават при многу пониски концентрации и долготраен третман, особено ако се бара превентивен терапевтски пристап. Така, со цел да се класифицира метформин како корисна молекула во спречување и намалување на појавите поврзани со стареењето, потребни се контролирани клинички испитувања кај здрави субјекти.