Метрелептин
Аналог на лептин во генерализирана и делумна липодистрофија
Матијас Деш, Когл, Австрија
Липодистрофијата е многу ретка состојба. Пациентите страдаат од недостаток или недоволна поткожна маснотија и, како резултат, недоволна функција на ендокриното ткиво. Ова обично доведува до ектопични масни наслаги во мускулите и црниот дроб, во комбинација со тешка метаболичка нерамнотежа, слични на оние на дијабетес мелитус или дебелина. Поради нарушена ендокрина функција на масното ткиво, пациентите исто така претежно страдаат од недостаток на лептин. Со метрелептин, сега е достапен синтетички аналог на лептин за третман на недостаток на лептин во липодистрофија. Терапијата може масовно да ги подобри метаболичките нарушувања.
Терапија со лекови 2019; 37: 274-6.
индикација
Метрелептин (Myalepta) е терапија за замена на лептин што се користи во комбинација со диета за лекување на ефектите од недостаток на лептин кај пациенти со липодистрофија (ЛД):
- со потврден вроден генерализиран ЛД (синдром Берардинели-Сеип) или стекнат генерализиран ЛД (Лоренсов синдром) кај возрасни и деца над две години.
- со потврден фамилијарен или стекнат парцијален ЛД (синдром Баракер-Симонс) кај возрасни и деца, но на возраст од 12 години, кај кои не може да се постигне соодветна метаболичка контрола со стандарден третман [6].
фармакологија
Фармакодинамика (механизам на дејство)
ЛД е многу ретка болест (преваленца 1: 1.000.000) и се карактеризира со недостаток или целосно отсуство на поткожни маснотии. ЛД може да биде генетски или стекнат (на пр. Преку автоимуни заболувања). Во зависност од дистрибуцијата на масното ткиво што недостасува, се прави разлика помеѓу генерализирана (влијае на целото тело) и делумна (погодени делови од телото) форма (Сл. 1) [1, 5, 7, 9-12]:
- Вродена генерализирана липодистрофија (CGL, синдром на Берардинели-Саип)
- Фамилијарна делумна ЛД (FPLD)
- Стекнат генерализиран ЛД (АГЛ, Лоренс синдром)
- Стекнато парцијално ЛД (АПЛ, синдром на Баракер-Симонс)
Сл. 1. Форми на липодистрофија (ЛД) [после 5]. А) 33-годишна жена со вродена, генерализирана липодистрофија (синдром Берардинели-Сеип): исчезнато поткожно масно ткиво, испакнат папок, акантоза нигриканс на вратот и пазувите, изглед на акромегалоид. Б) 26-годишна жена со фамилијарна парцијална липодистрофија: недостаток на поткожно масно ткиво на екстремитетите, наслаги на лицето и брадата. В) 8-годишно момче со стекната, генерализирана липодистрофија: Акантоза нигриканс во вратот, пазувите и препоните. Г) 45-годишна жена со стекната парцијална липодистрофија (синдром Баракер-Симонс): недостаток на поткожно масно ткиво на лицето, вратот, горните екстремитети и градите; Липодистрофија на предните бутови.
Излегува дека честопати е потребно многу време за да се постави точна дијагноза, бидејќи болеста е многу ретка и бара многу искуство од лекарот што лекува. Болестите во кои исто така може да се појави губење на тежината, треба да се разјаснат како диференцијална дијагноза (хронични инфекции, неухранетост, анорексија нервоза, неконтролиран дијабетес мелитус, тиреотоксикоза, кахексија како резултат на карцином, адренокортикална инсуфициенција и сл.) [5].
Лептинот главно се синтетизира во поткожното масно ткиво, значително е вклучен во метаболизмот на мастите и гликозата и го контролира чувството на глад. Бидејќи недостасува поткожно масно ткиво кај пациенти со ЛД, постои недостаток на лептин, но тоа не е задолжително. Комбинацијата на недостаток на масно ткиво и недостаток на лептин е главната причина за ектопични масни наслаги, главно во црниот дроб и мускулите [7, 8]. Ова доведува до типични метаболички проблеми како што се отпорност на инсулин, дијабетес мелитус и хипертриглицеридемија и соодветно го зголемува ризикот од кардиоваскуларни болести. Релевантен проблем е што метаболичката нерамнотежа обично е прекумерна и тешко се лекува со класични лекови за намалување на глукозата и триглицерид (ТГ), за разлика од симптомите поврзани со обичен дијабетес мелитус или дебелина. Метформин, инсулин, фибрати и статини главно се користат за фармаколошка терапија на често огноотпорни метаболички нарушувања (претежно во високи дози), модификацијата на животниот стил е исто така многу важна.
Доколку се докаже недостаток на лептин, неодамна лептинот може да биде заменет како понатамошна терапевтска мерка. Метрелептин (рекомбинантен, хуман N-метионилелептин; Myalepta) е одобрен во ЕУ за третман на генерализирана и делумна ЛД од 30 јули 2018 година.
Фармакокинетика
Постојат ограничени податоци за фармакокинетиката. Главните фармакокинетски параметри се во табела 1 наведени [6].
таб. 1. Фармакокинетски параметри на метрелептин [6]
Апсорпција (единечна поткожна апликација), cmax
0,1 mg/kg телесна тежина/ден: 370 ± 184 ml/kg
0,3 mg/kg телесна тежина/ден: 398 ± 92 ml/kg
3,0 mg/kg телесна тежина/ден: 436 ± 116 ml/kg
(приближно 4 до 5 пати поголема од волуменот на плазмата)
Нема студии, веројатно делумно за ендогениот протеински катаболизам
Главно преку бубрег
3,8-4,7 часа, одложено во АДА
АДА: антитела против лекови; КГ: телесна тежина
Клинички резултати
Податоци за ефикасност
Ефикасноста и безбедноста на метрелептин е оценета во бројни мали студии со една рака кај пациенти со генерализирана и делумна ЛД. Најголемата од нив беше спроведена во период од 14 години и веќе се појави во неколку индивидуални публикации.
Метрелептин во генерализирана и делумна липодистрофија
За крајна анализа, беа собрани податоците од две одделни студии кои имаа сличен протокол за студии и потекнуваа од пилот-студија (2000–2003) и гореспоменатата долгорочна студија (2001–2014). Повеќето од пациентите во долготрајната студија, исто така, учествуваа во пилот студијата. Учесниците требаше да бидат стари најмалку шест месеци и да имаат клинички релевантен ЛД, како и најмалку едно метаболичко нарушување. Ко-примарна крајна точка беше промената на HbA1c и процентната промена на ТГ-постот од основната линија на 12 месеци. Дозата на метрелептин беше прилагодена на возраста и полот и според клиничкиот одговор според сложената шема, од која се појави дозата по одобрување (види таму) [4, 6]. Резултатите се во Табели 2 и 3 прикажано.
Таб. 2. Резултати во генерализирана липодистрофија (ЛД) [4]