Насочено отстранување на отпад
Ние користиме колачиња за континуирано развивање на DAZ.online и за подобро и подобро да ги прилагодуваме на вашите потреби. DAZ.online се финансира преку рекламирање, а за ова се поставени и колачиња. Затоа, користењето на страницата е можно само со согласност за употреба на колачиња. Детали за употребата на колачиња може да се најдат во нашата политика за приватност.
Ние користиме колачиња за да го подобриме вашето искуство и да испорачаме персонализирана содржина. Финансирани сме и од рекламирање на кои им требаат колачиња. Затоа, за да користите DAZ.online, треба да се согласите за употреба на колачиња.
"Штета! Но, DAZ.online не може без колачиња, меѓу другото, затоа што ние се финансираме од приходите од рекламирање. Затоа, во моментов не можете да го користите DAZ.online без оваа согласност.
Weал ни е, но не можете да пристапите до DAZ.online без да се согласите со употребата на колачиња.
- DAZ.online
- ДАЗ/АЗ
- ДАЗ 26/2019
- Насочено отстранување на отпад
физиологија
Доброто во тенџере и лошото во круп - тоа работи во ќелијата?
Во 1977 година беше опишана комплексна протеинска структура во еукариотските клетки, кои релативно брзо го добија прекарот „клеточна канта за ѓубре“: протеазом. Ова го идентификуваше вториот механизам за разградување на излишните макромолекули во клетката, по лизозомот и киселинските хидролази што ги содржеше, а кои беа карактеризирани во 1950-тите. Сепак, не само еукариотите имаат протеазом, туку и археебактериите и некои еубактерии. Кај еукариотите, големиот „уништувач на протеини“ се состои од регулаторна зона и каталитички центар во кој се случува реалното распаѓање.
Отстранување на мобилен отпад и важен контролен елемент
Преку оваа строго регулирана протеолиза, внимателно можат да се контролираат различните клеточни процеси (Слика 2), дисфункцијата на протеазомот, од друга страна, доведува до значајно поместување на клеточната хомеостаза. Важна патека на сигналот, чија контрола беше разјаснета во 90-тите години на минатиот век, е патеката NF-κB. NF-κB (нуклеарен фактор-капа-зајакнувач на лесен ланец на активирани Б-клетки), како фактор на транскрипција, го регулира изразувањето на гените кои се вклучени, на пример, во воспалителни процеси, реакции на стрес и неспецифични и специфични имунолошки одговори. Во неактивна состојба, NF-κB е во комплекс со инхибиторот IκB во цитозолот. Ако клетката добие сигнал за активирање, на пример преку цитокин, IκB киназата го фосфорилира инхибиторот. IκB потоа се полиубиквитира и се подложува на протеазомна деградација. Како резултат, NF-κB се ослободува и може да мигрира во клеточното јадро со цел да се контролира експресијата на различните целни гени.
Покрај многу други процеси на клеточна контрола, од посебен интерес беше специфичната протеолитичка деградација на супресори на тумори и циклини кои го регулираат клеточниот циклус - на крајот на краиштата, оваа деградација доведува до неограничен раст на клетките и веројатно развој на тумор. Ако протеолизата е нарушена, сигналот за преживување на туморските клетки може да се исклучи. Како последица на тоа, со бортезомиб (Велкад), карфилзомиб (Кипролис) и иксазомиб (Нинларо ®), сега се развиени три различни протеазомски инхибитори кои успешно се користат во терапијата со тумор.
Насочено распаѓање на несакани протеини
Критички аспекти на PROTAC
Ако го погледнете принципот на PROTAC, сè навистина треба да работи многу едноставно: Земате соодветен лиганд за Е3 лигаза и за да се деградира целниот протеин и да ги поврзете и двете со поврзувач. Чудо-оружјето е подготвено! Или не?
Откако успешно ќе се синтетизира и тестира PROTAC, сите непробојни сè уште не се елиминирани. Во практична употреба, таканаречениот ефект на кука сè уште може да се појави и да го намали успехот на PROTAC. Овој ефект се јавува преку формирање на троен комплекс на Е3 лигаза и целен протеин со молекулата што поврзува и на крајот доведува до крива на дозно-ефект во форма на ellвонче (Слика 4). Ова се заснова на набудување дека концентрацијата на PROTAC мора внимателно да се титрира за оптимална ефикасност, т.е. за ефикасна деградација на целниот протеин: Ако има премногу малку PROTAC во клетката, не се собираат доволно целниот протеин и Е3 лигазата. Ако концентрацијата на PROTAC е превисока, лигазата и целниот протеин можат секој да комуницира со химерична молекула без формирање на троен комплекс (Слика 4). Како овој проблем влијае на ситуацијата in vivo мора да се провери од случај до случај.
Развој на ПРОТАК
Исто така се дискутира и за други видови на PROTAC: Хомо-PROTAC може да се користи за идентификување на Е3 лигазите како што се MDM2, IAP и SCF, за кои се знае дека се премногу експресирани кај некои тумори и се поврзани со зголемена хеморезистенција во клетките на ракот и лоша клиничка прогноза за пациентите, контролирани и деградирани. И со цел да се подобри клеточната пенетрација на химеричната молекула, лигандите за целниот протеин или за Е3 лигазата се обележани само со мали хемиски групи кои се поврзани интрацелуларно. Како резултат, функционалниот PROTAC се формира само на местото на дејствување.
Заклучок
PROTAC во моментов се меѓу највозбудливите случувања со лекови и нудат можност за напад на „неподносливите цели“ во ќелија. Сепак, развојот на соодветни химерични лекови не е многу јасен и нивната примена може да претставува и некои проблеми. Како се однесуваат првите PROTAC кај пациентите, ќе се покаже во клиничките студии - резултатите се очекуваат со нетрпение. |
Бондесон ДП, Смит БЕ, Бурслем ГМ и др. Лекции во дизајнот на PROTAC од селективна деградација со промискуитетна боева глава. Cell Chem Biol 2018; 25: 78-87
Manasanch EE, Korde N, Zingone A et al. Протеазом: механизми на биологија и маркери на активност и одговор на третманот кај мултипен миелом. Leuk Lymphoma 2014; 55: 1707-1714
Мун С, Ли Бра. Хемиски индуцирана клеточна протеолиза: Нова терапевтска стратегија за цели на кои не може да се контролира. Мол клетки 2018; 41: 933-942
Тибодо ТА, Смит Д.М. Практичен преглед на фармакологија на протеазом. Фармакол Рев. 2019; 71: 170-197
Сакамото КМ, Ким КБ, Кумагаи А, и др. Protacs: химерни молекули кои насочуваат протеини кон комплексот кутии Skp1-Cullin-F за убиквитинација и деградација. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 8554-8559
Scheepstra M, Hekking KFW, van Hijfte L, Folmer RHA. Бивалентни лиганди за деградација на протеините во откривањето лекови. Компјут структура биотехнол Ј 2019; 17: 160-176
Schneekloth JS Jr, Fonseca FN, Koldobskiy M et al. Хемиска генетска контрола на нивоата на протеини: селективна ин виво деградација насочена. J Am Chem Soc 2004; 126: 3748-3754