Нов фармаколошки пристап кон диуретичните лекови - ЕМЦБ
Автор: Изабела Кристеску *, Оана Андреја Коман
* Д-р Изабела Кристеску, доцент, Оддел за фармакологија, У.М.Ф. „Керол Давила“, Букурешт.
Диуретиците се лекови кои го зголемуваат протокот на урина. Нивната класификација е направена со текот на времето, според повеќе критериуми, но денес сè повеќе е потребно да се земат предвид нивните молекуларни механизми на дејствување. Така, би можеле да зборуваме за диуретици кои го инхибираат механизмот на Na + -K + -2Cl-, диуретици кои го инхибираат механизмот на Na + -Cl-, диуретици кои ги инхибираат Na + каналите во бубрежниот епител, диуретици кои ги блокираат алдостеронските рецептори, кои ја инхибираат карбонската анхидраза или дејствувајќи преку осмотски механизам. Познавањето на молекуларните механизми на дејствување на оваа класа на супстанции, толку широко користени, може да овозможи рационална клиничка употреба, истовремено избегнувајќи можни терапевтски грешки.
По дефиниција, диуретиците се лекови кои го зголемуваат протокот на урина. Од клиничка гледна точка, најефикасни се оние што се способни да го зголемат, истовремено, излачувањето на натриум (Na +), но исто така и на хлорот (Cl-). Позитивната рамнотежа на Na + во телото може да доведе до зголемување на волуменот на плазмата, понекогаш преведена во срцева декомпензација, додека намалувањето на Na + може да резултира со намалување на волуменот на плазмата. Така, недостаток на Na + во организмот може да ги активира симпатичкиот нервен систем и системот на ренин-ангиотензин-алдостерон. Следствено, тоа ќе го зголеми крвниот притисок, што рефлексно ќе ги активира компензаторните механизми, со последователно намалување на крвниот притисок и натриумот. Во исто време, постои хипертрофија на бубрежните епителни клетки, со промени во лачењето на натриуретичен хормон и атријален натриуретичен пептид.
Класификацијата на диуретиците е направена со текот на времето, земајќи предвид неколку критериуми, како што се: место на дејство, ефикасност, сличност на механизмот на дејство со други диуретици, влијание на екскреција на калиум (K +). Ако се земе предвид само физиологијата на нефронот, би можеле да ги поделиме диуретиците во 2 класи: диуретици кои ја зголемуваат гломеруларната филтрација и диуретици кои ја намалуваат тубуларната реапсорпција на јони и вода. Последните се најефикасни, тие главно ја инхибираат реапсорпцијата на Na + од луменот на бубрежните тубули во интерстициумот. Меѓу нив, оние што спречуваат реапсорпција на сол и вода, исто така може да се наречат салуретични диуретици. Тие можат да ја инхибираат и реапсорпцијата на Na + од луменот на тубуларот до внатрешноста на перитубуларните клетки и последователниот премин на натриум во интерстицијалната течност, под дејство на мембраната Na +/K + ATPase. Овој ензим делува на целиот нефрон и може да биде инхибиран од дигиталисот (факт што нема големо клиничко значење, бидејќи зголемувањето на диурезата под нивно влијание се случува повеќе со зголемување на бубрежниот проток на крв).
Преминувањето на Na + јони од тубуларниот лумен во цитоплазмата на епителните тубуларни клетки може да се постигне со неколку механизми, како што се: пасивна реапсорпција на Na + на луминалниот пол, поради електрохемискиот градиент; реапсорпција на Na +, заедно со органски анјон (фосфат анјон или гликоза), реапсорпција на групи од 4 јони: Na + -K + -2Cl- (со едноставен механизам што овозможува премин на сите овие четири јони внатре во клетката), реапсорпција на групи на 2 јони: Na + -Cl- (исто така преку симпорт механизам), реапсорпција на јони Na + со размена со K + или H+.
Инхибитори на механизмот Na + -K + -2Cl- симпорт (висок интензитет на дејство): фуросемид, буметанид, азосемид, пиретамид, трипамид (заснован на јадро на сулфонамид), етакринска киселина (дериват на феноксиацетична киселина). Овие лекови го блокираат механизмот Na + -K + -2Cl- симпорт во растечкиот сегмент на јамката Хенле (AH), тие се нарекуваат и диуретици на јамка.
Покрај диуретичните ефекти, фуросемидот и етакринската киселина може да ја намалат гликолизата и да ја инхибираат аденилат циклазата, фосфодиестеразата и простагландин дехидрогеназата.
Високите дози можат да влијаат на составот на електролити во ендолимфот на внатрешното уво, што придонесува за отоксичност предизвикана од администрацијата на овие лекови, доколку се користат во високи дози и за подолг временски период или во комбинација со други ототоксични супстанции. Оралната администрација го намалува ризикот од оштетување на внатрешното уво, за разлика од брзата i.v.
Други несакани ефекти се предизвикани од промени во рамнотежата на електролитите: хипонатремија поврзана со хипотензија или дури и колапс. Зголемената екскреција на K + и H + резултира со хипокалемична алкалоза, а во отсуство на диета богата со K +, може да се развие хипокалемија (придружена со аритмии, особено кај пациенти подложени на третман со тонично-срцеви заболувања). Може да се појави хипомагнеземија (со можни аритмии), поретко хипокалцемија, хиперурикемија (во многу малку случаи може да се постигне гихт). Овие лекови можат да предизвикаат хипергликемија, зголемување на плазматскиот ЛДЛ-холестерол и триглицеридите. Исто така, пријавени се алергиски реакции и реакции на фотосензибилизација, парестезии, депресија на хематопоетска срцевина, дигестивни нарушувања. Тие исто така можат да предизвикаат тромбоемболиски епизоди, а кај пациенти со заболување на црниот дроб може да предизвикаат енцефалопатија на црниот дроб.
Повеќето диуретици од оваа класа можат да комуницираат со: аминогликозиди (синергизам во ототоксичност), антикоагуланси (намалување на активноста на антикоагуланси), дигиталис (зголемување на ризик од аритмии), литиум (зголемување на плазматското ниво на литиум), пропранолол (зголемување на нивото на плазма), диуретик (синергизам на активност) или со амфотерицин Б (нефротоксичен потенцијал).
Клиничката употреба на диуретици од јамка е исклучително обемна: при третман на акутен белодробен едем, хронична срцева слабост и хипертензија (ХТА), при третман на нефротски едем, едем и асцит при цироза на црниот дроб, во третман на акутни интоксикации со лекови, со што се олеснува елиминација на лекови. Ако се администрираат во комбинација со изотонични солени раствори, тие можат да бидат корисни во третманот на хиперкалцемија. Сепак, нема доволно докази кои сугерираат дека администрацијата на овие типови диуретици може да спречи бубрежна некроза кај пациенти со акутна бубрежна инсуфициенција.
Инхибитори на механизмот Na + -Cl- симпорт: хидрохлоротиазид, хлоротиазид, бендрофлуметијазид, хидрофлуметијазид, метаклотиазид, политијазид, трихлорометиазид, хлороталидон, индапамид, метолазон, кинетазон. Овие диуретици дејствуваат главно на ниво на TCD, додека TCP и AH би претставувале само секундарно место на дејство. Со оглед на нивната хемиска структура, тие се нарекуваат и тиазиди.
На луминалната мембрана на епителната клетка на TCD, постои едноставен механизам кој обезбедува транспорт на натриум јон и јон на хлор од тубуларниот лумен до внатрешноста на клетката. Потоа, Na + се транспортира до интерстицијалниот простор со Na +/ATPase K +, лоциран на ниво на базолатерална мембрана, што го олеснува преминувањето на Na + до интерстициумот, во замена за K +. Преку механизмот за симпорт, заедно со Na +, се јавува прилив на Cl-, кој потоа ќе се транспортира пасивно низ каналот за Cl- од базолатералната мембрана до интерстицијалниот простор. На ниво на оваа базолатерална мембрана, покрај каналите на хлор, постојат и канали на калиум, кои обезбедуваат премин на K + од внатрешноста на клетката до интерстициумот. Тиазидните диуретици го инхибираат Na + -Cl- симплекс веројатно дејствувајќи во конкуренција на Cl- на местото на врзување со протеинот-транспортер. Следствено, овие супстанции ја зголемуваат уринарната екскреција на Na + и Cl-, но нивната ефикасност е умерена.
Некои тиазиди може да ја инхибираат јаглеродната анхидраза, зголемувајќи ја екскрецијата на HCO3- и фосфатот. Како диуретици на јамка, тиазидите ја зголемуваат екскрецијата на K + и H. +. Спротивно на тоа, тиазидите стимулираат реапсорпција на Ca ++ во дисталната споена цевка. Механизмот се чини дека е поврзан со намалување на нивото на натриум во тубуларните клетки со зголемување на размената на Na +/Ca ++ на нивото на базолатералната мембрана и затоа преминувањето на калциум во интерстицијалниот простор во зголемени пропорции. Поради ова дејство, се покажа дека тиазидите се корисни во третманот на уринарни камења поради хиперкалциурија, како и во помошен третман на хипокалцемија и остеопороза. Наместо тоа, тие ја зголемуваат екскрецијата на Mg ++. Тиазидите не ја нарушуваат способноста на бубрезите да концентрираат урина. Излачената урина е изо- или хиперосмоларна, богата со Na +, K + и сиромашна со Ca ++. Поради нивната способност да концентрираат урина, тиазидните диуретици се почетна точка во третманот на нефроген дијабетес инсипидус, намалувајќи го волуменот на урината за повеќе од 50%. PH на урината е различна, во зависност од употребените дози: при ниски дози, урината има кисел карактер; при високи дози, станува алкално (високи дози исто така ја инхибираат јаглеродната анхидраза). Акутната администрација на тиазид ја зголемува екскрецијата на урична киселина, а хроничната администрација ја намалува нејзината екскреција.
Покрај диуретичните ефекти, тиазидите можат да ја инхибираат фосфодиестеразата, да ја намалат потрошувачката на О2 во митохондрија и да ја намалат екскрецијата на бубрежни масни киселини. Намален проток на бубрежна плазма, без последици врз диуретичното дејство, но со значителен ефект кај оние со бубрежно оштетување (што може да се влоши).
Латентноста на ефектот е 1-2 часа, а неговото времетраење е 12-24 часа. Поради долгата латентност, тие не можат да се користат во хипертензивни итни случаи или во акутен белодробен едем. Како такви, тие се користат како хроничен третман при едем, срцева слабост, заболување на црниот дроб. Со исклучок на метолазон и индапамид, повеќето диуретици од оваа класа се неефикасни кај бубрежни заболувања ако гломеруларната филтрација е помала од 30-40 ml/min. Тиазидите го намалуваат БП кај пациенти со хипертензија, така што тие можат да се користат самостојно или во комбинација во антихипертензивен третман, прилично добро толерирани. Тие можат да бидат корисни како адјуванти во третманот на калциум нефролитијаза и остеопороза.Друга терапевтска насока е нивната употреба во третманот на труење со бром.
Најсериозните несакани ефекти се предизвикани од дисбалансот на електролитите, кој е помалку интензивен отколку кај диуретиците во јамка, и може да се развие со хипотензија, хипокалемија, хипонатремија, хипохлоремија, метаболна алкалоза, хипомагнеземија, хиперкалцемија, хиперурикемија и поретко дехидрираност. Исто така, може да доведе до намалена толеранција на гликоза и влошување на коегзистирачкиот дијабетес, зголемено ниво на ЛДЛ-холестерол и триглицериди во плазмата. Во многу малку случаи, пријавени се ЦНС, гастроинтестинални, хематолошки или дерматолошки несакани ефекти по нивната употреба. Исто така, забележано е зголемување на инциденцата на еректилна дисфункција. Тиазидите ја намалуваат ефикасноста на антикоагуланси, урикосурици, инсулин и ја зголемуваат ефикасноста на анестетици, диазоксид, дигиталис, литиум, диуретици од јамка и витамин Д. Интеракцијата со лекови што може да има сериозни последици е комбинацијата на тиазиди со кинидин (и двете можат да предизвикаат торсада.
ИНХИБИТОРИ НА КАНАЛ ЗА NA+
ДИУРЕТИКА СО АНТИЈАЛДОСТЕРОНСКА АКЦИЈА
Спиронолактонот и супстанциите од оваа класа конкурентно ја инхибираат врската на алдостерон со рецепторот. Така се формира комплекс на спиронолактон-рецептор, кој повеќе нема да може да ја одредува синтезата на протеините на AIPs. Ефектите на спиронолактонот врз екскрецијата на урина се слични на оние произведени од инхибитори на Na каналот+.
За разлика од триамтерен и амилорид, клиничката ефикасност на антиалдостерон диуретиците е директно пропорционална на нивото на ендоген алдостерон. Колку е повисоко нивото на алдостерон, толку е посилен ефектот на овие диуретици.
Нивното диуретично дејство е слабо или многу слабо, латентноста на ефектот е долга (2-3 дена), а времетраењето е од редот на деновите (3-5 дена). Како блокаторите на каналот Na +, тие не влијаат на хемодинамиката на бубрезите. Овие последни 2 класи на диуретици (канални инхибитори на Na + и антиалдостерон) се исто така познати како диуретици кои штедат К + и можат да предизвикаат, под одредени услови, хиперкалемија, прилично сериозен несакан ефект. Спиронолактонот може да предизвика гинекомастија, импотенција, намалено либидо, хирзутизам, нарушувања на менструалниот циклус, бидејќи високото ниво на спиронолактон може да пречи во биосинтезата на стероидните хормони. Кај пациенти на хроничен третман со спиронолактон, пријавени се случаи на рак на дојка (сепак, не е докажана индукција на малигност од спиронолактон).
Од диуретиците кои штедат К +, најшироко користен е спиронолактон. Ова е индицирано во третманот на едем или хипертензија. Може успешно да се користи во третман на примарен хипералдостеронизам или во огноотпорен едем поврзан со секундарен хипералдостеронизам (HF, цироза, тежок асцит, СН). Обично, во оваа ситуација е поврзано со диуретици или тиазиди во јамка, комбинацијата е корисна, како резултат на потенцирање на ефектите, спречување на самоограничувачкиот ефект на диуретиците на јамката, како и нискиот ризик за производство на нарушувања на калиумот. Може да се смета за диуретик од прв избор кај цироза на црниот дроб. Податоците од литературата сугерираат дека, кога се комбинира со стандардна терапија, спиронолактонот може да ја намали смртноста и морбидитетот кај пациенти со срцева слабост во III и IV класа на NYHA.
Инхибитори на јаглеродни анхидрази
Ацетазоламид, дихлорофенамид, метазоламид, инхибитори на јаглеродна анхидраза, се лекови со структура на суфонамид.
На ниво на TCP епителни клетки, беа истакнати 2 типа на јаглеродна анхидраза (еден тип IV, лоциран на ниво на луминалната и базолатералната мембрана и еден тип II, лоциран во цитоплазмата на овие клетки). Во внатрешноста на TCP клетката, преку интрацитоплазматска јаглеродна анхидраза, H + и HCO-3 конечно се формираат. H + ќе се лачи во луменот со антипорт механизам, лоциран на луминалната мембрана, во замена за Na +, кој ќе влезе во епителната клетка. Последователно, H + од луменот ќе се формира, заедно со HCO-3, јаглеродна киселина, која преку друга јаглеродна анхидроза (овој пат од луменот) ќе се претвори во CO2 и H2O, кои ќе влезат во клетките. Na + што влегол во ќелијата ќе се транспортира до интерстицијалното, преку едноставен механизам лоциран на ниво на базолатералната мембрана, што исто така обезбедува одлив на HCO-3 до интерстицијалното. Na + исто така може да го достигне интерстицијалниот простор преку Na + -K + ATPase, лоцирана на нивото на базолатералната мембрана. Оваа пумпа обезбедува прилив на K + во ќелијата во замена за Na +. На ниво на базолатерална мембрана, опишани се и канали K +, кои обезбедуваат негов одлив во интерстицијалниот простор.
Глицерин, изосорбид, манитол, уреа, осмотски диуретици, се хиперосмоларни супстанции, фармаколошки инертни, со голема брзина на гломеруларна филтрација и не се апсорбираат тубуларно.
Нивната администрација обично се прави во доволно високи дози, кои ја зголемуваат осмоларноста на плазмата и тубуларната течност, предизвикувајќи мобилизација на вода од ткивата. Се сугерира дека тие би дејствувале на ниво на TCP. Бидејќи се супстанции кои не реапсорбираат, тие ја ограничуваат осмозата на водата во интерстицијалниот простор и ја намалуваат концентрацијата на Na + во луменот. На овој начин, тие ќе го задржат осмотскиот еквивалент на вода, со што ќе се зголеми обемот на урина. Манитол може да се користи кај пациенти подложени на операција на срце за третман на синдром предизвикан од електролитен дисбаланс кај пациенти со дијализа, за контрола на интраокуларниот притисок кај глауком (пред или постоперативна) и за лекување на пациенти со едем. мозок пред или по неврохирургија.
Разбирањето на овие сложени молекуларни механизми на дејство на диуретиците, толку различни, но на крајот со генерално споредливи резултати, е од суштинско значење за избор на најсоодветна супстанција за различни клинички ситуации и за избегнување на можни терапевтски грешки.
Гудман, Гилман - Фармаколошката основа на терапијата, 10-ти Ед; 2001 година; 757-789
Inscho Ew - Физиолошка улога на рецепторите P2X1 во реналното микроваскуларно авторегулаторно однесување, J Clin Invest, 2003 декември; 112 (12): 1895-905
Кацунг Б - Основна и клиничка фармакологија, МекГрау-Хил, 2000 година.
Кент Д - Манитол предизвикана од акутна бубрежна инсуфициенција, Амер Ј Мед, том 115, број 7, ноември 2003 година, стр.593-594
Клауснер Е - Фармококинетика и фармакодинамика на Фуросемид по администрација на дозирана форма на гастроереентив кај здрави доброволци, Ј Клин Фармакол, 2003 јули; 43 (7); 711-20
Кујвенховен Ј - Кога треба да се избегнува администрација на фуросемид, Клин Нукл Мед, 2003 септември: 29 (9); 732-7
Лоран С - Комбинација од многу ниски дози на периндоприл и индапамид: ефикасност врз крвниот притисок и оштетување на целните органи, Ј Хипертенс Супл, 2003, јуни; 21 Додаток 3: С11
Липинкот - Илустрирана фармакологија, Ед. Калисто, 2000; 223-235
Лулман - Атлас во боја на фармакологија; Ед Тиема; 158-165 година
Месерли Фх - Дали тиазидните диуретици даваат заштита од мозочни удари?, Arch Intern Med, 2003 24 ноември; 163 (21): 2557-60
Морено Е - Полиморфизам на еден нуклеотид ја менува активноста на бубрежниот ко-транспортер на Na-Cl и открива улога на трансмембранскиот сегмент 4 во активноста на хлорид и тиазид, J Biol Chem, 2004, 5 февруари
Пит Б - Блокада на минералокортикоиден рецептор - нови сознанија за механизмот на дејствување, Ј Ренин Ангиотензин Алдостерон Сист, 2003 септември; 4 (3): 164-8
Schetz M - Shoud користиме диуретици при акутна бубрежна инсуфициенција? Најдобра практика клиника Анестезиол, 2004 март; 18 (1): 75-89
Строеску V - Фармаколошките основи на медицинската пракса, Медицинско издаваштво, 6-то издание, 1999 година; 429-449
Uechi M - Ефектите на диуретиците на јамка фуросемид и торасемид врз диурезата кај кучиња и мачки, J Vet Med Sci, 2003 октомври; 65 (10): 1057-61
Yamanuchi H - Ефектот на ацетазоламид врз промените на церебралниот проток на крв и метаболизмот на кислород за време на визуелната стимулација, Neuroimage, 2003 септември, 20 (1); 543-9