Нов на пазарот Римонабант, Клофарабин и ротавирусна жива вакцина ПЗ - Фармацевтски производи
Ново на пазарот
Вакцина против римонабант, клофарабин и жив ротавирус
Од Керстин А. Грофе и Брижит М. Генсталер
Лекот за сирачиња клофарабин е нова надеж за децата и адолесцентите со ретка форма на леукемија. Римонабант е првиот претставник на антагонистите на рецептори на канабиноиди и е одобрен за губење на тежината. Орална вакцинација е достапна и за заштита на доенчиња од шест недели возраст од опасна инфекција со ротавирус.
Анагонистот на рецептори на канабиноид (ЦБ) -1 римонабант е достапен за губење на тежината од почетокот на септември. Активната состојка е одобрена низ цела Европа за лица со дебелина (индекс на телесна маса, БМИ, над 30 кг/м 2) или прекумерна тежина (БМИ над 27) и придружни фактори на ризик, како што се дијабетес мелитус тип 2 или дислипидемија, но само како додаток на диета и вежбање (Acomplia ® 20 mg филм-обложени таблети; Sanofi Aventis).
Ендоканабиноидниот систем е физиолошки систем кој се наоѓа во централното нервно ткиво и во периферните ткива вклучувајќи го и масното ткиво. Според досегашните сознанија, меѓу другото, тој го контролира енергетскиот биланс, метаболизмот на глукозата и липидите и телесната тежина. Премногу активниот систем доведува до насобирање на масни резерви и високо ниво на шеќер во крвта и маснотии во крвта. Како селективен антагонист кај рецепторите CB1, се вели дека римонабант го потиснува зголеменото чувство на глад (централен ефект) и го подобрува метаболизмот на јаглени хидрати и маснотии во периферијата. Пациентите земаат 20 mg еднаш на ден пред појадок; храната ја зголемува биорасположивоста.
Римонабант се метаболизира во неактивни метаболити преку изоензимот CYP3A и патеката амидохидролаза и главно се излачува преку жолчката. Ако истовремено се администрираат инхибитори на CYP3A4, како што се кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин или нефазодон, нивото на крвта може значително да се зголеми. Спротивно на тоа, треба да се очекуваат намалени нивоа во крвта со истовремена употреба на индуктори на CYP3A4 како што се рифампицин, фенитоин, карбамазепин и кантарион.
Во четири големи студии во фаза III (студии РИО), беа вклучени повеќе од 6.600 пациенти, претежно бели жени. Учесниците имале БМИ над 30 или 27 години со истовремена хипертензија и/или дислипидемија. Треба да следите диета со малку калории (минус 600 kcal дневно) и да вежбате повеќе. По една година, тие постигнаа просечно намалување на телесната тежина од 5,3-6,5 кг на римонабант 20 мг еднаш дневно и 1,4-1,6 кг на плацебо. Разликите се значителни. Значително повеќе пациенти постигнаа 10 проценти намалување на телесната тежина под верум (16,2-27 проценти наспроти 2 до 7,8%); почетната тежина беше од 95 до 101 кг.
Килограмите паднаа главно во првите девет месеци. Придобивката се одржуваше повеќе од две години ако лекот се продолжи; во спротивно пациентите повторно се здебелија. Обемот на половината, што е мерка на висцералната маснотија, значително се намали под вирус.
За време на терапијата, римонабант го зголеми ХДЛ холестеролот за околу 16 проценти, а со тоа значително повеќе од плацебо (9 проценти). Триглицеридите се намалија за 7 проценти и се зголемија за 6 проценти кај плацебо. Вкупниот и ЛДЛ холестеролот не беа значително променети. Долгорочниот шеќер во крвта (HbA 1C) се намали за 0,6 кај пациенти со дијабетес, додека кај плацебо се зголеми за 0,1. Добро е познато дека на липидите во крвта и шеќерот во крвта може да се влијае поволно со слабеење и повеќе вежбање. Во студиите за РИО, половина од ефектите се припишувале на губење на тежината, а половина на директните ефекти на римонабант.
Скоро 16 проценти од учесниците ја прекинале терапијата поради несакани ефекти. Најчести беа гадење, промени во расположението, депресивни нарушувања, вознемиреност и вртоглавица. Инфекциите на горниот респираторен тракт беа исто така значително почести отколку со плацебо.
Римонабант не треба да се дава на бремени жени, бидејќи малформации се забележани спорадично кај животните. Ризикот кај луѓето не е познат. Иако не е специјално препорачано, жените треба да бидат претпазливи кога користат контрацепција. Римонабант е контраиндициран за време на доењето. Исто така, не смее да се користи кај пациенти со сериозно нарушена функција на црниот дроб или бубрезите, кај луѓе над 75 години, деца и адолесценти и кај лица со тешки психијатриски заболувања.
Дали римонабант треба да се оцени како „агент за живот“ или како „вистински“ лек е сè уште контроверзно и исто така ќе зависи од однесувањето на лекарите на рецепт. Бидејќи многу пациенти слабеат само умерено, усогласеноста во секојдневниот живот може да претрпи. Ефектот врз ХДЛ холестеролот, триглицеридите и HbA 1C е медицински позначаен. Како и дали тоа ќе влијае на клиничките крајни точки, останува да видиме во студиите. Компанијата потенцира дека оригиналните пакувања имаат холограм што ги разликува од фалсификатите пронајдени на Интернет.
Подтипови на рецептори на канабиноиди
Досега се идентификувани два вида рецептори за канабиноид. Рецепторот CB1 главно се наоѓа на невроните, особено во малиот мозок, мозочното стебло и хипокампусот, како и на внатрешните органи. Рецепторот CB2 главно се наоѓа на клетките на имунолошкиот систем, но тие исто така носат рецептори CB1. На сличен начин, антигени-презентирачките дендритични клетки и олигодендроцити ги изразуваат оние кај рецепторите, чија функција овде сè уште не е позната. Многу е веројатно дека постојат и други подтипови на рецептори.
Тоа се рецептори споени со Г-протеини кои активираат МАП кинази (протеински кинази активирани со митоген) и ја инхибираат активноста на аденилат циклазата преку Г-протеините. По клонирање на рецепторите, идентификувани се ендогени лиганди: анандамид (арахидоноилетаноламид) и 2-арахидоноилглицерол. Откриен е нов систем за биолошка регулација.
Лекот за сирачиња клофарабин (концентрат Evoltra ® 1 mg/ml за подготовка на раствор за инфузија, Bioenvision) е на пазарот од средината на септември. Антиметаболитот на пурин нуклеозид е одобрен за третман на акутна лимфобластична леукемија (СИТЕ) кај деца и адолесценти кои имаат релапс или се огноотпорни по најмалку два претходни третмани и ако не се очекува друг третман да даде траен одговор. Препорачаната доза е 52 mg/m 2 површина на телото. Се дава како интравенска инфузија во текот на два часа на ден пет последователни дена. Подготовката се снабдува само во аптеките кои ги снабдуваат болниците.
Антитуморна активност на клофарабин се верува дека се базира на три механизми:
Инхибиција на ДНК полимераза α, што доведува до прекинување на продолжувањето на ДНК ланецот и/или синтеза/поправка на ДНК;
Инхибиција на рибонуклеотид редуктаза со намалување на клеточните базени на деоксинуклеотид трифосфат (dNTP);
Уништување на митохондријалната мембрана преку ослободување на цитохром Ц и други про-апоптотски фактори кои доведуваат до програмирана клеточна смрт дури и кај неразделните лимфоцити.
За да го направите ова, лекот прво мора да дифундира во целните клетки или да се транспортира во него, каде што се фосфорилира со интрацелуларни кинази во моно- и бисфосфат и на крајот до активниот конјугат клофарабин-5'-трифосфат.
Безбедноста и ефективноста беа оценети во две студии кај пациенти кои имале 21 година или повеќе за време на првичната дијагноза. Во студија за ескалација на дозата во отворена фаза I, учествуваа 25 пациенти со релапсивна или рефракторна леукемија (17 АЛЛ, 8 АМЛ) кај кои стандардната терапија не успеала или за која немало друга терапија. Дозата започна со 11,25 mg/m 2 на ден и потоа се зголеми на 15, 30, 40, 52 и 70. 13 пациенти (9 АЛЛ, 4 АМЛ) биле третирани според распоредот на клофарабин доза од 52 mg/m 2 на ден. Од 17 СИТЕ пациенти, четворица постигнале целосен одговор (24 проценти) и еден постигнал делумен одговор (6 проценти).
61 СИТЕ пациенти (средна возраст од 12 години) учествуваа во студија во фаза II, од кои повеќето веќе имаа добиено интензивно предтретирање и примаа помеѓу две до четири хемотерапии. 18 (30 проценти) добиле барем една трансплантација на коскена срцевина. Клофарабин се администрираше интравенски два часа во пет последователни дена во доза од 52 mg/m 2 на ден. Овој циклус се повторуваше на секои две до шест недели, во зависност од одговорот. 12-те пациенти кои постигнале вкупен одговор имале просечно преживување од 66,6 недели, во споредба со само 7,6 недели за пациенти кои не реагирале.
Најчести несакани ефекти биле гадење и повраќање (61 процент), фебрилна неутропенија (32 проценти), главоболка (24 проценти), треска (21 процент), чешање (21 процент) и дерматитис (20 проценти). Иако 76 пациенти (58 проценти) доживеале барем еден голем несакан настан поврзан со клофарабин, само двајца пациенти го прекинале третманот поради хипербилирубинемија.
Клофарабинот во моментов е во клинички развој за третман на други хематолошки карциноми и цврсти тумори. Покрај тоа, производителот веќе спроведува претклинички студии за третман на псоријаза и планира понатамошни студии за третман на автоимуни болести.
Вакцина против жив ротавирус
По Rotarix ® (GlaxoSmithKline), Rotateq ® (Sanofi Pasteur MSD) е уште една жива вакцина за активна имунизација на доенчиња од возраст од шест недели против многу заразната инфекција со ротавирус. Ги штити новороденчињата на возраст од шест недели од петте најважни типови на вируси, кои се одговорни за над 90 проценти од целата дијареа со ротавирус во Европа.
Двете вакцини имаат различен пристап. Ротарикс е жива, едновалентна атенуирана вакцина, добиена од најчестиот серотип, G1P. Вакцината има висока стапка на репликација во цревата, така што дозата може да се одржи релативно ниска. Доволни се две орални дози, одвоени два месеци. Rotateq содржи модифициран вид ротавирусен говеда (WC3) на кој му се дадени пет антигени од најчестите серотипови на ротавирус пронајдени кај луѓето (G1, G2, G3 до G4 и P1). Генетски модифицираниот вирус не се размножува во цревата исто како и конкурентскиот производ и затоа мора да се дозира повисоко. Потребни се три дози со најмалку еден месец разлика. Оралната вакцина е достапна во дозирна цевка, чија содржина треба да се испразни во устата на доенчето кон торбичката за образ. Вакцинацијата е можна во рамките на сите шеми за вакцинација спроведени во Европа и може да се направи заедно со вообичаените детски вакцини.
Кои се ротавирусите?
Ротавирусите го должат своето име на нивниот карактеристичен изглед под електронскиот микроскоп: Тука тие покажуваат структура како тркало (лат. Рота = тркалото). Ротавирусите може да се најдат низ целиот свет и се најчеста причина за тешка дијареја кај децата. Треска, силна болка во стомакот и исклучително големи загуби на течности се типични несакани ефекти. Во Европската унија се проценува дека околу 2,8 милиони деца се разболуваат, 700 000 треба да одат на лекар, а 87 000 да одат во болница. Зад овие бројки не стојат само огромни трошоци за здравствените системи, туку и голем товар на грижливите родители.
Ротавирусите се многу заразни. Дури и мали количини на вирус се доволни за да предизвикаат мачна дијареја со повраќање. Носителите на вируси лачат големи количини на патогенот во столицата. Тие потоа се преселуваат од дете на дете преку нечисти раце, играчки, садови или облека.
Ротавирусите може да се пренесат и преку храна или загадена вода. Малите деца се особено изложени на ризик за време на престојот во болница. Ротавирусите се главната причина за дијарејални заболувања кои ги инфицираат малите деца во болницата.
Безбедноста и ефективноста беа испитани на два начина во плацебо-контролирана студија. Дел од студијата со вкупно 5673 новороденчиња, 2834 во групата на вакцини и 2839 во плацебо група, ја испита клиничката ефикасност на Ротатек против целата тежина на детскиот гастроентеритис кај ротавирусот (ПРГ) и против најтешката форма на ПРГ. Во споредба со плацебо, по сите три дози, вакцината спречи 98% од тешките и 74% од сите форми на PRG предизвикани од ротавирусните серотипови G1, G2, G3 и G4. Овие податоци се однесуваат на првата сезона на ротавируси по вакцинирањето. Во споредба со 51 случај во плацебо групата, имаше само еден случај на сериозен PRG во групата на вакцини.
Во голема студија со 68.038 деца (34.035 во групата на вакцини и 34.003 во плацебо група), нивните родители беа прашани најмалку три пати по администрација на секоја доза (по една, две и шест недели) за сериозни несакани дејства, вклучително и интусусцепција. Понатамошните интервјуа се вршеа на секои шест недели во рок од една година од спроведувањето на првата доза. Шест недели по првата доза, не е забележано интусусцепција во групата вакцини. Во рок од шест недели од секоја доза, беа забележани шест случаи на интусусцепција, т.е. инвагинација на дел од цревата, во групата вакцини. Имаше пет случаи во плацебо групата. За една година од првата доза, имало 12 случаи во групата вакцини и 15 во плацебо групата.
Најчесто пријавени несакани ефекти биле треска (21 процент), дијареја (18 проценти) и повраќање (10 проценти). Овие се случија почесто во групата Ротатек отколку во плацебо групата.