Обука за асистент PDF Бесплатно преземање
Обука за асистент 21 Клиника Роџер Леман, Ендокринологија и дијабетес Преваленца на дијабетес мелитус 35 329 3 Пациенти (милиони) 25 2 15 1 15 189 Дијабетес Тип 1 Тип 2 5 Алберти KGGM, IDF, 23 199 23 225 година
Дефиниција за дијабетес мелитус Група метаболички нарушувања Карактеристично: хипергликемија Најмалку 3 фактори играат важна улога: 1. Генетска предиспозиција Точни генетски дефекти: 1% (МОДИ 1-6, митохондријален дијабетес, мутација на рецептор за инсулин = специфичен дијабетес) 2. Инсулинска резистенција (мускули, црн дроб, Маснотии, мозок) 3. Дефект на лачењето на инсулин бета клетка Критериуми за шеќер во крвта за дијагноза на дијабетес мелитус 1. Гликоза во плазмата во кое било време 11,1 mmol/l (и симптоми на дијабетес мелитус) или 2. Гликоза во плазмата на празен стомак 7 mmol/l (по 8 часа пост) или 3. Гликоза во плазмата 2 часа по OGTT 11,1 mmol/l (75 g глукоза) 4. HbA1c> 6,5% Грижа за дијабетес, 33; С11-61, 21
Појава на дијабетес тип 2 во помлади години Инциденца на преваленца 25 14 Преваленца (%) 2 15 1 5 12 1 8 6 4 2 Инциденца/1 лице -4 5-9 1-14 15-19 2-29 3-39 4-49 5-59 6-64 65-69 7-79 8-9> 9 Возрасни категории (години) Епидемија на дебелина и дијабетес во САД Дебелина 1991 21 Дијабетес Мокад АХ и сор. ЈАМА 23; 289: 76-79
% Прекумерна тежина 35 3 25 2 15 1 5 прекумерна тежина и дневна потрошувачка на телевизија (во часови) -2 2-3 3-4 4-5> 5 часа ТВ Gortmaker SL и сор., Arch Pediatr Adolesc Med 1996, 15: 356-62 Промени исхрана кај деца на возраст од 2-18 години% Внес на енергија 6 5 4 3 2 1 1977-78 1994-96 Солени закуски Безалкохолни пијалоци Помфрит Пица Нилсен и сор., 22
Причини за епидемија на дебелина? Важни генетските фактори Брзина на епидемијата на дебелина Фактори на животната средина на веројатните фактори на животната средина Физичка активност Пушење Големина на порции Јадење надвор и брза храна Фруктоза за> 1% во последните 2 години Диета ја зголемува прекумерната тежина во САД 1976 15,1 32,2 1988 23,3 32,7 Дебелината прекумерна тежина 1999 3,9 33,6 65% 5 1 15 2 25 3 35 4 проценти од луѓето студии на NHANES
Зголемување на прекумерната тежина во Швајцарија 1992 година 5,4 21,9 1995 година 6,8 28,1 Дебелина прекумерна тежина 22 7,7 29,4 37% 5 1 15 2 25 3 35 проценти од луѓето Швајцарско здравствено истражување Зголемување на прекумерна тежина кај деца во CH 196,1 3 198,5 5 Дебелина прекумерна тежина 2 5 19 24% 5 1 15 2 проценти од испитаниците Zimmermann MB et al, Am J Clin Nutr 24; 79: 838 43
Спречување на студии за превенција на T2DM: Инциденца на дијабетес (намалување на ризик%) Контроли на периодот за диети Диета за вежбање и вежбање DaQuing ИГТ и студија за дијабетес Заврши студија за превенција на дијабетес Студија за превенција на дијабетес во САД 6 години 67,7% 43,8% -31% 41.1% -46% 46.% -42 % 3,2 години 23.% 11% -58% 2,8 години 28,9% 14,4% -58% метаформин акарбоза М: 21,7% -31% СТОП-НИДДМ 3,3 години 41,5% А: 23,4% -25-37% слабеење и дијабетес дијабетес Студија за превенција: на 1 кг губење на тежината> 13% намалување на дијабетесот По операција (бајпас хирургија, гастричен појас): слабеење 2 кг: дијабетес исчезнува за 95%
Тип 2 Декалог на дијабетес Гликоза Производство на изменета ЦНС сигнализација Глукагон кортикостероиди Липолиза Стил на живот Инкретин сигнализација T2DM секреција на инсулин генет Предиспозиција TCF7L2 SLC3A8 FTO HHEX/IDE PPAR Kir6.2 Отпорност на инсулин Нови откритија во последните 1 година Глитазон (Римонабант) GLP-1 Нормален + + NPH инсулин GLP-1, (Rimonabant) DPP-4 H -2 I. Гларгин DPP-4 H. Глинид GLP-1 нов стар (Римонабант) Метформин Глитазон шеќер во крвта - -GH сулфонилуреи Самомерење 196 197 198 199 2 21
Целосна нормализација на лачењето на првата фаза на инсулин по операција за бајпас Пред операција Тежина пред: 143 кг FPG пред: 9,5 mm Тежина 12 m: 78 kg FPG: 4,5 mm 12 месеци, 78 kg Нема дијабетес Без дијабетес Тежина: 65 kg FPG 4,7 mm Polyzogopoulou EV, Дијабетес 23; 52: 189-113 масни клетки = воспаление на ендокриниот орган ТНФα складирање на маснотии атеросклероза IL-6 RBP4 липопротеин липаза кортизол масно ткиво ангиотензиноген алдостерон FFS инсулин плазминоген активатор инхибитор-1 (PAI-1) тромбоза артериска хипертензија резистенција липидемија липидемија 2 дијабетес
Црево = ендокрин орган omелудник Панкреасни острови GLP-1 GIP Храна Јаглехидрати Липиди Црево Малку поразличен терапевтски принцип: ефект на инкретин Здрава гликоза (mmol/l) Инсулин (mu/l) 2 15 1 5 1 5 8 6 4 2 Гликоза орална гликоза iv 6 12 18 инкретин ефект 1 5 6 12 18 време (мин)
Двојна причина за дијабетес тип 2 Нарушена секреција на инсулин Отпорност на инсулин Гликонеогенеза на црн дроб? Панкреас Премногу малку доцна лачење на инсулин Зголемено ниво на шеќер во крвта Воспаление Масно ткиво Внес на глукоза Мускулен внес на глукоза Дали има потреба од нови лекови? 2 дефекти: инсулинска резистенција и секреција на инсулин 2 лекови: метформин и секретози на инсулин Ако не се успешни: инсулинска терапија
Класична терапија на двоен дефект во T2DM метформин + глинид/SH/инсулин метформин + глитазон метформин + AGI глитазон + глинид/SH/инсулин SH + α-глукозидаза-h. Глитазон + α-глукозидаза-ч. Инсулинска резистенција на дефицит на β-клетки SH: сулфонилуреати Орални антидијабетични лекови - инхибитори на глукозидаза одложено внесување на цревна гликоза Метформин хипергликемија Примање на глукоза Отпорност на инсулин Хепатална глуконеогенеза X X Производство на инсулин Глитазони Инсулин чувствителност Бесплатни масни киселини X Производство на хепатална глукоза/производство на сулфонил урина
Секреција на инсулин и сулфонилуреа SU 2. Затворен канал K + 3. Канал ++ канал се отвора 1. Врзување со рецепторот SUR SUR: мембрана за деполаризација на рецепторот на сулфонилуреа 4. Ca ++ инсулин бета клетка 5. Ослободување на инсулин од секреторните гранули Механизми на дејство на метформин (MTF ) Глуконеогенеза - МТФ гликоген - гликогенолиза гликоза + - МТФ шеќер во крвта МТФ + гликоза гликолиза производство на гликоза (црн дроб)? - Јачина на апсорпција на глукоза (мускул) на глукоза (црево) на гликоза MTF
Фармаколошки својства на индивидуалните препарати Лек Репаглинид Гликлазид Глибенкламид Глимепирид (НовоНорма) (Диамикрон) (Даонил) (Амарил) Метаболизам Црн дроб Црн дроб Црн дроб Црн дроб Активни метаболити НЕ ДА ДА Елиминација на бубрезите 8% 6-7% 5% 6% жолчка/измет 92% 3 -4% 5%
4% Т/2 1 ч 6-12 ч 5 ч 5-8 ч 1-2 ч 1-2 ч Времетраење на дејството 3-4 ч 1-15 ч 16-24 ч
2-24 часа Глитазон VLDL глукоза FFS FFS PPAR X X X апоптоза FFS лачење на гликоза стимулиран инсулин GLUT-4
Функција на β-клетки во T2DM 1 Прогресивно губење на функцијата на β-клетките пред дијагноза функција на β-клетки (%) 8 6 4 2 Диета со сулфонилуреа Метформин 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 години од дијагнозата UKPDS Group Дијабетес. 1995; 44: 1249 1258. Панкреатичен остров 1-3% од панкреасната маса, 2% снабдување со крв
маса на β-клетки кај пациенти со нарушена толеранција на гликоза (GGT) и волумен на β-клетки на дијабетес тип 2 (%) 3. 2.5 2. 1.5 1.5 2.5% 1.5% P 15 mmo UKPDS 34th Lancet 1998: 352: 854 865 n = на почетокот; Кан и сор., (ADOPT), NEJM 26; 355 (23): 2427-43 телесна тежина под росиглитазон, метформин или глибенкламид монотерапија ADOPT студија + 5 kg Δ 8 kg (Avandia) (глибенкламид) -3 kg ADOPT студија, Кан SE et al, N Engl J Med 26; 355: 2427-43
Зголемување на телесната тежина под популација на терапија: .5-1. кг годишно по прагот на бубрезите од 2 LJ на 1 mm (HbA1c приближно 7,2%) на 1% HbA1c: Тежина 3 kg годишно (57 kcal/d = 8 g/ден) 15 g шеќер = 6 kcal Карсон и др. Дијабетес 1993; 42: 17 77 инкретин ефект здрав тип 2 дијабетес глукоза (mmol/l) инсулин (mu/l) 2 15 1 5 1 8 6 4 2 5 глукоза орална гликоза iv 6 12 18 ефект на инкретин 1 5 6 12 18 време ( Мин) 2 15 1 5 8 6 4 2 1 5 6 12 18 ефект на инкретин 1 5 6 12 18 време (мин)
Оброк лачење на GLP-1 и инактивација Цревна GLP-1 секреција GLP-1 t ½ = 1-2 мин Активно GLP-1 GLP-1 = пептид како глукагон 1; DPP-4 = дипептидил пептидаза 4 DPP-4 GLP-1 неактивен (> 8% од базенот) ѓакон CF, et al. Дијабетес. 1995 година; 44: 1126-1131. Структура на природни GLP-1 и 2 GLP-1 аналози t/2:
Лираглутид = повисоко ниво на GLP-1 во плазмата отколку Ексанатид Нормализирана концентрација (%) 2 4 6 8 1 Ексенатид ПОНУДИ Лираглутид OD 4. 4.5 5. 5.5 6. 6.5 7. Време по првата доза (денови) по n 5 5 2 2 4 4 28 12 16 2 24 8 Апсолутна концентрација Jonker et al, Дијабетес 56 (Додаток 1): A16; 65-P 39 GLP-1 аналози со кратка контрола на полуживотот, особено гликоза после јадење гликоза во плазмата (mmol/l) 13 12 11 1 9 8 7 Exenatide, Недела екзенатида, недела 52 3: Пред Бркфист По Бркфист Пред Ручек По ручек Пред Вечера По Вечера Пред спиење Nauck MA, et al. Дијабетологија. 27; 5: 259-267
Аналози на GLP-1 со долг полу-живот контролен пост и гликоза после јадење 16 Лираглутид 1,9 mg почетна линија 1,9 mg недела 14 Гликоза во плазмата (mmol/l) 14 12 1 8 6 4 Пред Бркфист По Бркфист Пред ручек По ручек Пред вечера После вечера Пред спиење Вилсбал и al, Diabetes Care, Diab Care 27; 3: 168-1 HbA1c намалување на GLP-1 аналози? Бајета? HbA1c (%) LEAD студии Дракер диџеј, м-р Наук. Лансет 26; 758: 1696 година. 75
Намалување на HbA1c со Виктоза во споредба со другите OAD (ЛЕД 1-6) Основно ниво 1c% . 2.4.6 Промена на HbA 1c (%). 8 1. 1.2 1.4 1.6 Монотерапија исполнета комбинација LEAD-3 LEAD-2 8.6 8.6 8.4 8,2 8,2 1,2 51% 43% 1,6,9 1,3 1,3 1,1 1,1 SU Met + TZD комбинација комбинација LEAD-1 LEAD-4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,6 8,4 8,4 1,4 1,5,8 1,5 1,5,5 Met + SU комбинација LEAD-5 8,3 8,1 1,1 1.3 Met и/или SU LEAD-6 8.2 8.1 1.1.8 Лираглутид 1,2 mg Лираглутид 1,8 mg Глимепирид Розиглитазон Гларгин Плацебо Ексенатид Маре и др. Дијабетична медицина 29; 26; 268 78 (ЛИД-1); Наук и сор. Нега на дијабетес 29; 32; 84 9 (ЛИД-2); Гарбер и сор. Лансет 29; 373: 473 81 (ЛИД-3); Зинман и сор. Нега на дијабетес 29; 32: 1224-123 (ЛИД-4); Расел-onesонс и сор. Дијабетологија 29; 52: 246-55 (ЛИД-5); Бусе и др. Lancet 29; 374: 39-47 (LEAD-6) Промени во тежината во квартелите по 3 години 5 Одговор на тежината од четвртина I II III IV Промена на телесната тежина (кг) -5-1 -13 кг -6,6 кг -3,4 кг + 1,6 kg N = 217; Средна (± СЕ) -15 Средна основна тежина (кг): 11 97 1 1 Бусе ЈБ и сор. АДА 27
Главни несакани ефекти на GLP-1 агонисти: Гадење 1 8 Ексенатид 2x/ден Лираглутид 1x/ден Гадење (%) 6 4 2,75 mg 2. mg 1,9 mg DeFronzo, 25 Buse, 24 Kendall, 25 Zinman, 26 Madsbad, 24 Nauck, 26 Vilsbøll, 26 Дракер и Наук, Лансет 26; 368: 1696-75 Инхибитори на DPP-IV: Глиптин HNO OH NC NFF NH 2 ONNNNF CF 3 Вилдаглиптин (Галвус) Ситаглиптин (Јанувија) Саксаглиптин (Онглиза)
Намалување на HbA1c (наспроти плацебо) Секреција на јадење GLP-1 и инактивација на GLP-1 кај дијабетес тип 2 Цревна GLP-1 секреција Активен GLP-1 GLP-1 = глуп-глуп пептид 1; DPP-4 = дипептидил пептидаза 4 Инхибитор на DPP-4 DPP-4 GLP-1 неактивен ѓакон CF, et al. Дијабетес. 1995; 44: 1126-1131.2.4.6 Ситаглиптин: HbA1c ја намалува основната линија на HbA 1c 5 ml/min 1mg 5mg 3-5 ml/min 5mg 2,5 mg 35), начин на живот, усогласеност Земете домашни пораки
Инкретин миметици Ефективни антидијабетични лекови Без хипогликемија во монотерапија GLP-1 аналози Инјекција Слабеење Заеднички ефекти на GI-NW GLP-1 инхибитори на DPP-IV Орална терапија Неутрална телесна тежина Ретко GI-NW GLP-1 и GIP ефекти 1x дневно и орално = едноставни трошоци? .5 -1,2 сфр. Метформин сулфонилуреа 2.1-2.9 sfr. Глинид инсулин глиптин 3.1-5.7-8.3 sfr. Аналог на глитазон GLP-1
Несакани ефекти, безбедност, долгорочно искуство Инсулин (безбедност, долгорочно искуство)? Инхибитори на DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza), NW: малку; нема долгорочно искуство со аналози на GLP-1 (Byetta, Victoza) NW: гадење; без долгорочно искуство Терапија шема тип 2 дијабетес мелитус USZ: 21; Еден лек по група Интервенција HbA1c (%) телесна тежина (кг/година) на 1% HbA1c Чекор 1 ifestyleивотен стил (диета, вежбање) 1-2-4. Чекор 2 Метформин 1-1,5-1.-1,5 Инхибитор на ДПП-4 (Јанувија) Комбинација: Јанумет.6-1. 1,5-2 . - -1. не е на списокот со аналогни GLP-1 (Byetta, Liraglutid (апликација) 1.-1.5-4. Чекор 3 сулфонилуреа (Diamicron MR 3) Glinid (NovoNorm) 1.-1.5 3. Glitazon (pioglitazon) 1. 4. Инсулин (пред спиење) ): Левемир, Лантус 1.-1.5 3. Чекор 4 Интензивирана инсулинска терапија 1,5-5. 3.
Земете домашна порака: Цели на терапија за дијабетес мелитус тип 2 (21) никотин запре инхибитор на агрегација на тромбоцити крвен притисок 1. mmol/l (мажи) и> 1.3 mmol/l (жени) LDL холестерол