Олеснување на болката Опиоид PZM21 - нова активна состојка за ублажување на болката
Новиот опиоид PZM21 е нов ублажувач на болката што е ефикасен лек против болка без сериозни несакани ефекти.
Меѓународен истражувачки тим го разви новиот опоиден олеснувач за болка PZM21. Посебното нешто во врска со активната состојка PZM21 е што новиот ублажувач на болката тешко дека предизвикува сериозни несакани ефекти. Досега, активната состојка е успешно тестирана во тестови на модели.
Активната состојка PZM21 е исто толку ефикасна како морфиумот против болка
Опиоидите се едни од најважните лекови. Тие се користат за ублажување на силната болка и затоа се непроценливи за општеството. Во исто време, тие имаат ужасни несакани ефекти. Илјадници луѓе умираат секоја година како резултат на зависност и респираторна инсуфициенција - активирани од опијати. Фармацевтските хемичари низ целиот свет со години истражуваат развој на нови видови аналгетици кои работат без овие негативни последици.
Сепак, претходните студии беа ограничени на оптимизирање на класичните опијати. Меѓународен тим неодамна успеа да развие целосно ново средство за ослободување од болка.
Во модерниот експеримент, истражувачите успеаја да докажат дека нивната нова активна состојка PZM21, која нема никаква хемиска сличност со претходните опијати, е исто толку ефикасна како морфиумот за ублажување на болката. Респираторна депресија, односно забавување на дишењето и зависност, сепак, не може да се докаже. Како дел од понатамошниот развој, ќе се испита дали слично надежни резултати може да се постигнат и кај луѓето.
μ-опиоиден рецептор како најважна точка на напад за силни ослободувачи на болка
За да развијат активна состојка по мерка, научниците ја користеа неодамна откриената структура на т.н. μ-опиоиден рецептор, најважната точка на напад за силните олеснувачи на болка.
Со помош на таканаречениот процес на докирање, тие прво пресметаа на компјутер со високи перформанси, кој од повеќе од три милиони потенцијални активни состојки се чини дека е најсоодветен за интеракција со рецепторот μ-опиоид. Ова доведе до 23 молекули, кои беа експериментално тестирани за врзување на рецепторите, со цел да се филтрира ветувачкиот хит.
Додека силните лекови делуваат на рецепторот во наномоларни концентрации - ова одговара приближно на концентрацијата на растворена коцка шеќер во базен - хитовите од процесите на докирање со помош на компјутер ја препознаваат нивната точка на напад во микромоларни концентрации. Молекуларната структура беше променета на таков начин што нејзината ефикасност значително се зголеми. Експериментите конечно доведоа до мошне активна дрога PZM21.
PZM21 - функционално селективна активна состојка
Интересно, PZM21 е функционално селективно средство. Тој е способен да ги активира таканаречените Г-протеини кои комуницираат со рецепторот, но не и сигнализирачката молекула arrest-артицин, кој е одговорен за несаканите ефекти типични за опиоидите.
Покрај тоа, истражувачите беа во можност да ја утврдат позицијата на врзување на PZM21 во рецепторот преку таканаречени студии на структурни ефекти и молекуларни динамички симулации. Наод што е важен за трансфер на принципот на функционална селективност на други фармацевтски релевантни рецептори споени со G протеин. И тука целта е да се развијат нови кандидати за лекови без несакани ефекти.
Различни студии од фармаколошките работни групи конечно го покажаа посакуваниот резултат ин витро и кај животински модели: силни својства за намалување на болката, но нема знаци на респираторен застој или зависност од однесување и едвај каков било запек - уште еден несакан ефект од кој пациентите со болка често страдаат.
Со цел да се донесе на пазарот PZM21 - или активна состојка произлезена од него - како лек, потребни се многу детални експерименти и клинички студии.
Manglik, A., Lin, H., Aryal, D. et al. Врз основа на структурата откривање на опиоидни аналгетици со намалени несакани ефекти. Природа 537: 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112
Универзитет Стенфорд, Универзитет во Калифорнија