Пептидите како активни состојки постепено добиваат на интензитет
Главна навигација
За разлика од протеините, пептидите како активни состојки се помалку во центарот на вниманието. Имаше добри причини за тоа. Сепак, се зголемуваат знаците дека овие „мали протеини“ сега сè повеќе ќе се оддалечуваат од центарот на вниманието на биолошките. Всушност, нивниот фармаколошки пораст веќе започна.
Фондот за терапевтски пептиди не може да биде поголем: Тие се добиваат од единечни, повеќеклеточни и повеќеклеточни клетки и доаѓаат од рекомбинантни или хемиски библиотеки. Бројот на овие биомолекули е збунувачки, а бројот на нивните деривати е уште поголем.
Недостаток на конзистентност
"Како по правило, активните состојки на пептидите имаат многу слаби точки", вели Тања Вајл, хемичарка со долгогодишно фармацевтско искуство. Многу луѓе го делат мислењето на истражувачот на Улм. Списокот на недостатоци на активните состојки на пептидот е долг.
Недостаток број еден: пептидите обично треба да се инјектираат бидејќи тие брзо се распаѓаат од протеолитички ензими во дигестивниот тракт. Недостаток број два: Пептидите имаат краток полуживот затоа што брзо се распаѓаат во клетките. Недостаток број три: црниот дроб и бубрезите брзо ги отстрануваат пептидите од циркулацијата. Грешка број четири: Поради нивните хидрофилни својства, тие едвај минуваат низ физиолошки пречки. Грешка број пет: Нивната изразена конформативна флексибилност понекогаш доведува до недостаток на селективност, активира разни целни структури и доведува до несакани ефекти.
Биоактивни, специфични и неимуногени
Стапката на прием се зголемува
Многу од пептидните производи на пазарот се пептидни хормони или деривати на пептиди кои го стимулираат дејството на хормоните. Стапката на прием се зголемува од 2000 година. Прелиминарната највисока точка беше 2012 година, кога шест активни состојки на пептиди излегоа на пазарот во САД и пет во ЕУ. Сепак, еден во САД беше повлечен во 2013 година. Агонист на GLP-1R (ликсисенатид) беше одобрен за третман на дијабетес тип 2 во 2013 година, додека синтетички пептиден хормон (афамеланотид) за профилакса на рак на кожа сè уште се испитува од страна на ЕМА до средината на 2014 година. Во 2006 година, на пазарот излезе рекомбинантен човечки паратироиден хормон (Preotact) за спречување на фрактури на 'рбетници кај жени во менопауза.
Постојат околу десетина пептидни молекули во доцните клинички фази. Одобрените пептидни активни состојки покриваат широк спектар на индикации и се администрираат интравенски, поткожно, инхалативно, па дури и орално (линаклотид). Повеќето од приближно 120 тест супстанции се насочени кон индикациите за онкологија и инфекција. Повеќе од половина од пептидите на гасоводот имаат единствена целна структура во нивните глетки, една десетина целни микроби. Целните структури кои најчесто се насочени се мембранските протеини, кои се наоѓаат во надворешната клеточна мембрана и носат стимули однадвор во внатрешноста на клетката, особено рецепторите споени со Г-протеини (скоро 40 проценти, според Каспер/Рајхерт). Многу од пептидите кои моментално се во фаза II се поврзани со други молекули, на пр., PEG или липиди. Како индикација за зголемената важност на пептидната терапија, се известува дека пептидите претставувале околу половина од кандидатите во фаза I во последните две години.
Стабилизирајте и функционализирајте се
Оптимизацијата напредува
Според проценката на Вајл, некои стратегии за оптимизација сега достигнаа одреден степен на зрелост. Во меѓувреме, се вршат тестови врз животни со капсулирани активни состојки на пептиди, кои би требало да минуваат низ гастроинтестиналниот тракт. Биорасположивоста на пептидите може да се прошири со нивно транспортирање со помош на нанохемици како што се мезопорозни силициумски честички или со прицврстување на полимери како полиетилен гликол групи на активните состојки на пептидот (PEGylation). Овие полимери се познати по нивната мала адсорпција на плазматските протеини, што ги одржува активните состојки стабилни во крвотокот подолго и им овозможува да стигнат до клеточните површински рецептори.
Истражувањето, исто така, очекува стабилизирачки ефект од додавање групи на биомолекулите кои не се препознаваат толку брзо од страна на ензимите. Распаѓањето на активните пептидни состојки според дигестивните ензими може да се забави, на пример, со вклучување на Д-аминокиселини наместо Л-аминокиселини. Неодамна, работните групи Минх, Кирхоф и Вајл идентификуваа и карактеризираа пептид кој формира видливи агрегати кои значително го подобруваат транспортот на вируси во клетките и може да бидат интересни за генска терапија, на пример. „Тука има многу ветувачки пристапи“, особено во Улм, каде што истражувањето е понапредно отколку со орална достапност, вели Тања Вајл.
Нови starsвезди меѓу биолошките?
Биолошките средства како што се пептидите добиваат значење благодарение на нивната висока специфичност и биолошка активност, бидејќи многу мали молекули не успеваат поради токсични метаболити и несакани интеракции. Со оглед на напредните стратегии за оптимизација, активните состојки на пептидите сега се сметаат за привлечна класа на супстанции што можат да отворат нови индикации во полусинтетичката област, вклучително и во областа на ЦНС (Vlieghe, 54). Пептидите веќе се тестираат како антиканцерогени и антиинфламаторни агенси, како антибиотици и ензимски инхибитори во голем број индикации. За антимикробните пептиди се предвидува голема иднина.
Потрагата по активни состојки во природата не е нова идеја, потрагата по течности во човечкото тело е нова. Тоа би можело да биде предност, затоа што „проблемот е секогаш во одвојувањето, дури и кај малите молекули, нивната изолација и прочистување“, го знае Вајл. Сопствените пептиди на организмот логично имаат различен токсиколошки профил од егзогените супстанции извлечени од сунѓери или цитотоксични материи од кора од дрвја.
И не само истражувачите од Улм веруваат дека деградомот, збирот на протеини распаднати од протеолитички ензими, не е биолошки отпад и коинциденција. Важноста на овој деградом е поткрепена со набудување дека повеќе од 500 протеази кои ги исекуваат овие пептиди од протеини можат да се променат под патолошки услови. Покрај тоа, има сè поголем доказ дека некои од овие производи за расцепување на поголеми протеини покажуваат специфична, а понекогаш и до висок степен неочекувана активност против човечки патогени.
Најверојатно, многу важни пептидни имунолошки модулатори и ефекти се скриени во човечкиот организам. Веќе се познати десетина терапевтски интересни пептиди со антимикробна и анти- или провирусна активност, кои се ловеле од библиотеки за човечки пептиди (Münch, Ständker, 15). Не секој пептид добиен од телесни течности е погоден за развој како терапевтски агенс. Тимот на Улм исто така ја оценува добивката на знаење како добивка. Бидејќи нивната надеж е да го зголемат разбирањето за тоа како се контролираат клетките и како тие влегуваат во клетките и, во тој процес, да откријат целосно нови механизми на дејствување или одбрана во телото.
Литература/извори:
Минч, Ј. Штандкер, Л.; Форсман, Швајцарија; Кирхоф, Ф.: Откривање на антимикробни агенси од човечкиот пептидом (сè уште необјавен).
Купфершмит, К.: Во кујната за вештерки за нови лекови, Тагесшпигел, 02.01.2014.
Ванг, Т. Pfisterer A., Kuan, SL, Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: Разновиден и биоортогонален пристап за вкрстена конјугација на ДНК, протеини и пептиди преку рН прекинувач, хем. Наука. 2013, 4, 1889-1894.
Фишер, Л.: Алтернативи на антибиотици, дел 3: Антимикробни пептиди, 21.05.2013: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/
Каспер, А.А.; Reichert, J.M.: Идни упатства за развој на терапија на пептиди, Откривање лекови денес, претходно објавување јули 2013 година; Откривање на лекови денес, том 18, број. 17-18, стр. 807-817 (септември 2013 година)
Марал Јоламанова, и сор.: Наптилите со пептиди го зголемуваат трансферот на ретровирусни гени и обезбедуваат брзи средства за концентрирање на вируси, Нанотехнологија на природата, том 8, февруари 2013 година, стр.
Ванг, Г.: Откриено водено база на податоци за потентни пептиди за борба против ХИВ-1 или Супергрешки, Фармацевтски производи 2013, 6, 728-758, ДОИ: 10.3390/ph6060728
(вклучувајќи докази за повеќе од десетина бази на податоци за природни антимикробни пептиди)
Shah, T.: Bioconjugates: The Adaptable Challenge, BioPharm International, електронски препечатена форма јануари 2013 година
Лико, Ц. Санти, Л. Turyman M. et al.: Употребата на растенија за производство на терапевтски хумани пептиди, Plant Cell Rep (2012) 31, стр. 439-451, DOI: 10.1007/s00299-011-1215-7.
Јани, П., Мансета, П., Пател, С.: Фармацевтски пристапи поврзани со системско доставување на лекови со протеини и пептиди: Преглед, Int J Pharm Sci Rev Res, февруари 2012 година, стр. 42-52.
Равал, К. М.; Васвани, П.С; Majumder, D. R.: Микробна биотрансформација: Фармацевтски пептиди, Journalурнал за биолошко истражување и истражување на храна, том 1, број 1, стр. 1-14, 3/2012.
Суарез-Хименез, Г-М.; Бургос-Хернандез, А. Езкера-Брауер, Ј.-М.: Биоактивни пептиди и депсипептиди со антиканцер потенцијал: Извори од морски животни, морски лекови 2012, 10, 963-986, ДОИ: 10.3390/md10050963.
Керол,. Mahony, Ј.: Анти-микобактериски пептиди, биоинженерски грешки 2: 5, стр. 241-246, септември/октомври. 2011 година (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).
Родни, Л .: Иднината на развојот на пептиди во фармацевтската индустрија, Phar Производство: меѓународен преглед на пептиди, септември 2010 година.
Vlieghe, П .; Lisowski, V. et al.: Синтетички терапевтски пептиди: Наука и пазар, откривање лекови денес, том 15, броеви 1/2, јануари 2010 година.
Мол, Г. Н.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: Биолошка технологија за стабилизација на пептидните лекови: ензимско воведување на тиоетер-мостови, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1-4, 2009 година, е1-18.