Примарна билијарна цироза - фарма-критика - Инфомедиран на Интернет

Примарна билијарна цироза

Преглед

Под поимот „примарна билијарна цироза“ (PBZ) се подразбира заболување на црниот дроб кое се заснова на деструктивни промени во областа на жолчните канали и што на крајот доведува до цироза на црниот дроб. Името е проблематично по тоа што не сите заболени од него имаат цироза. Во земјите во кои се зборува германски јазик, терминот не-гноен деструктивен холангитис претходно се користеше за PBZ во нецирозен стадиум.

етиологија

И покрај значителниот напредок во разјаснувањето на молекуларните причини за холестатско заболување на црниот дроб, причината за PBZ останува нејасна. (1)
Beе биде Автоимунитет претпоставен. Како и да е, дали авто-антителата откриени во PBZ не само што се дијагностички важен епифеномен, туку се и каузално поврзани со процесот на болеста, останува контроверзно. Покрај ендогената предиспозиција, веројатно и инфекциите играат важна улога. (Lit)

дијагноза

Денес, PBZ најчесто се открива во врска со рутински лабораториски тестови (зголемена алкална фосфатаза!) Или за време на скрининг на автоантитела. Дијагнозата се базира во основа на три критериуми: (1) Откривање на антимитохондријални антитела, (2) со а Холестаза Компатибилни лабораториски резултати и (3) оној што е карактеристичен или барем компатибилен за болеста Хистологија на црниот дроб.(3)
Откривањето на антимитохондријалните антитела е особено специфично. Овие можат да се поделат на девет подтипови, анти-М1 до анти-М9, но само подвидовите антитела анти-М2, -М4, -М8 и -М9 се поврзани со PBZ. Различни соelвездија на антитела се наоѓаат кај погодените лица; сепак, доказите за анти-М2 подтипот се позитивни кај повеќе од 95%. Затоа, дијагнозата на анти-М2 подтипот обично е доволна прво; други подтипови на антитела треба да се одредуваат само во посебни случаи од причини на цена. Покрај споменатите дијагностички критериуми, кај повеќето пациенти има и селективно зголемување на IgM и не ретко хиперхолестеролемија.

Епидемиологија

Womenените имаат околу десет пати поголема веројатност да развијат PBZ отколку мажите. Според англиска студија, во просек 28 лица на милион жители во castукасл на Тајн се разболеле од ПБЗ помеѓу 1987 и 1994 година. Средната возраст при дијагностицирање е 66,5 години. Во 1994 година, преваленцата на PBZ (одредени и сомнителни случаи) беше 240 случаи на милион жители. (4) За другите европски земји - на пример, Германија - документираните вредности за преваленцата на PBZ се значително пониски. Бројките достапни за овие земји, сепак, се предмет на голема неизвесност заради методолошки недостатоци во студиите. (осветлена)

клиника

Бидејќи дијагнозата обично се поставува рано денес, погодените луѓе честопати немаат симптоми или имаат само неспецифични симптоми на почетокот. Ова пресимптоматска фаза може да трае со години до децении. Кај 75% од луѓето со откриени антимитохондријални антитела, но лабораториски резултати кои се нормални во однос на функцијата на црниот дроб и без специфични симптоми, дисфункцијата на црниот дроб се манифестира во рок од 10 години. Во поединечни случаи, курсот не може со сигурност да се предвиди.

Огромното мнозинство на луѓе со антимитохондријални антитела ќе развие еден во рок од 5-20 години симптоматска PBZ. Замор, депресивно расположение и нарушувања на спиењето се чести, иако не се многу карактеристични. Подоцна, обично постои постојан чешање, се развиваат ксантоми и ксантелазма, а остеопорозата со болки во коските или фрактури не е невообичаена. Во оваа симптоматска фаза, која исто така трае со години, обично нема или има само мала жолтица. Но, штом симптомите се присутни, кварталниот витамин за прогноза е понеповолен отколку порано.

Спленомегалија и езофагус варикси може да бидат првите симптоми на ПБЦ. Не ретко, функцијата на црниот дроб е исто така значајна портална хипертензија сè уште во добра состојба. Некои истражувачки групи го објаснуваат ова со фактот дека пресинусоидалната портална хипертензија во PBZ може да се појави како резултат на нодуларно-регенеративна хиперплазија. (5)

Конечно, постои хронична хепатоцелуларна инсуфициенција со изразена жолтица. И овие пред-терминална или забрзана фаза може да трае уште една година. Ако се појават компликации од портална хипертензија (асцит, езофагеално варичелно крварење) или квалитетот на животот е сериозно нарушен како резултат на пруритус отпорен на третман, се поставува прашањето за трансплантација на црн дроб.

Болести поврзани со PBZ

PBZ може да ја знаат скоро сите Автоимуна болест бидат придружени. Болестите на колаген, особено болест на тироидната жлезда и Сјогренов синдром, се чести. Други придружни болести се склеродерма или КРЕСТ синдром (калциноза кутис, синдром на Рејно, хранопроводна дисфункција, склеродактилија, телеангиектазија), остеопороза и целијачна болест.

Антитела на тироидната жлезда се наоѓаат во 15-25% од оние со PBZ. Хипотироидизам, крајниот резултат на автоимун тироидитис, е најчестата автоимуна болест поврзана со PBZ. Хипертироидизам е опишан и во почетната фаза на автоимун тироидитис. Нелекуваниот хипотироидизам може да ја зголеми холестазата и заморот. (Lit)

Остеопороза/остеомалација
Се верува дека 70% од случаите на остеопороза кај популацијата се поврзани со изразување на специфичен подтип на рецептори на витамин Д. Остеопорозата во PBZ, исто така, се чини дека е под влијание на генетски фактори. Таквиот генетски фактор би објаснил зошто остеопорозата може да се појави дури и со целосно благ тек на PBZ. Совпаѓањето на остеопорозата со PBZ е толку голема што рутински се случува една Дензитометрија на коските препорачано. (7) Понатаму, нивото на 25-хидрокси витамин Д треба да се утврди како маркер за постоечки недостаток на витамин Д.

Ревматолошки заболувања

25% од пациентите со PBZ имаат позитивен ревматоиден фактор и, многу поретко, клиничката слика на ревматоиден артритис. До 70% од болните имаат сиканд сикса со ксеростомија и ксерофталмија.

Други придружни болести

Хепатоцелуларниот карцином е почест кај луѓето со PBZ. Сепак, ова се случува само со долго утврдена цироза. Хипотезата дека ги задржува жолчните киселини доведува до зголемена инциденца на рак на дојка кај пациенти со ПБЗ сè уште е предмет на дискусија. Други ретки компликации се бубрежна тубуларна ацидоза, чести инфекции на уринарниот тракт, гломерулонефритис, полимиозитис, саркоид и витилиго. (Lit)

Улога и време на биопсија на црниот дроб

Болеста првично влијае на малите жолчни канали (со дијаметар од 50 до 100 м). Лимфоцитната инфилтрација и последователното уништување на овие мали жолчни канали може, главно, да се демонстрираат во почетните фази на болеста. Во подоцнежните фази, обично се наоѓа само дукктопенија (т.е. отсуство на интерлобуларни жолчни канали во повеќе од 50% од порталните полиња). Откривањето на уништување на сегменталните и интерлобуларните жолчни канали со грануломи на епителните клетки кои не се казетираат, се смета за дијагностичко. Типични хистолошки промени може да се најдат во раните фази на PBZ. Според наше мислење, биопсијата на црниот дроб има смисла само ако, покрај антимитохондријалните антитела, може да се откријат и абнормални вредности на функцијата на црниот дроб, бидејќи терапијата се разгледува само во овој момент.

Основна терапија

Веќе неколку години, на Урсодеоксихолична киселина (Ursodiol, UDCA, De-Ursil®, Ursochol®, Ursofalk®) во третманот на PBZ. Според моменталната состојба на знаење, другите лекови играат подредена улога. Треба да се напомене дека ефективноста на третманот на екстремно долготрајно и променливо заболување може да биде слабо документирана во студиите што траат само неколку години. Покрај тоа, тешко може да се дефинираат крајните точки на „тврдата“ студија за оваа болест. Исто така, може да има одредени разлики од центар до центар кога станува збор за индикација за трансплантација на црн дроб што може да биде неопходна.

Урсодеоксихоличната киселина, природно појавена хидрофилна жолчна киселина, е тестирана против плацебо во неколку двојно слепи студии. Најголемата студија објавена до денес е канадска мултицентрична студија во која 222 лица со докажана биопсија PBZ биле третирани со урсодеоксихолична киселина (14 mg/kg/ден) или плацебо за 2 години. За време на активниот третман, имаше значително намалување на неколку репрезентативни лабораториски вредности (билирубин, алкална фосфатаза, трансаминази, холестерол, IgM). Од друга страна, не е забележано значително влијание врз симптомите или бројот на трансплантации на црн дроб и смрт. (8) Понатамошните студии потврдија дека параметрите на холестаза под урсодеоксихолична киселина многу често значително се намалуваат и остануваат подобри со континуиран третман, но субјективните симптоми на болеста (замор, чешање) обично не се под влијание. Поволно влијание врз лабораториските вредности се забележува особено во раните фази на PBZ. (9)

На Влијание врз текот на болеста поради урсодеоксихоличната киселина не се проценува подеднакво. Според сумирачката анализа на три поголеми студии, долготрајната администрација на лекот доведува до значително зголемување на животот без трансплантација во умерена до тешка PBZ (вредност на билирубин 24 mmol/l или повисока). (10)
Спротивно на тоа, мета-анализата, во која беа разгледани 11 рандомизирани студии со вкупно 1272 пациенти, не беше во можност да пресмета какви било терапевтски придобивки од урсодеоксихоличната киселина. (11) Последната анализа може да биде критикувана за нејзините методолошки недостатоци; горенаведената повторна анализа на сите индивидуални податоци од трите најголеми рандомизирани студии (10)
се појавува позначајна од класичната мета-анализа. Неколку студии покажаа намалување на хистолошки откриените промени на црниот дроб, но тоа не беше случај кај други. Повеќето експерти веруваат дека третманот со урсодеоксихолична киселина има смисла, особено во раните фази. (2)

Една од предностите на урсодеоксихоличната киселина е тоа што ретко предизвикува непожелни ефекти (дијареја, абдоминална непријатност). Според денешните препораки, целата дневна доза од 10 до 15 mg/kg треба да се земе одеднаш (после вечера). Кај пациенти со цироза на црниот дроб, дозата може да се намали на 8 mg/kg/ден. Лекот не ја лекува болеста; секогаш мора да се администрира континуирано.

Меѓу имуносупресивите, метотрексат е веројатно супстанцијата што досега беше испитувана најблиску во PBZ. Според клиничките опсервации, долгорочна биохемиска и хистолошка ремисија може да се постигне кај индивидуални пациенти со доза од 15 mg/недела. (12)
Сепак, контролираните студии се објавени само во мал број; резултатите од овие релативно мали студии се контрадикторни. Во двојно слепа споредба со плацебо Кај 60 пациенти со потврдена биопсија PBZ, метотрексат (7,5 мг/недела) резултираше со значително намалување на неколку вредности на хепаталните ензими, но исто така и (незначително) зголемување на смртноста и трансплантацијата на црн дроб. (13) Пронајден е во комбинација со урсодеоксихолична киселина Во отворени студии, корисен ефект на метотрексат врз лабораториските вредности и хистологијата на црниот дроб. (14) Од друга страна, двојно слепа студија не може да покаже никаква предност од додавање на метотрексат (10 мг/неделно) на третманот со урсодеоксихолична киселина. и хепатална токсичност, како и проблематична поради нејзиниот тератоген потенцијал. Терапевтската придобивка од метотрексат не може да се смета за сигурна.

Во рандомизирана споредба со плацебо 37 пациенти со ПБЗ кои имале покачена алкална фосфатаза и покрај урсодеоксихоличната киселина, примале 1 мг колхицин пет пати неделно за две години. Лекот нема значително влијание врз лабораториските вредности или симптоми. (16) Само колхицинот е инфериорен во однос на администрацијата на урсодеоксихолична киселина. (17) Колхицинот е исто така помалку ефикасен во споредба со метотрексат. (18)
Затоа има премалку докази дека колхицинот би имал корисни ефекти во PBZ.

Симптом терапија

Основната терапија со урсодеоксихолична киселина обично нема силно влијание врз холестатскиот пруритус. Од друга страна, чешањето може да се избегне Холестирамин (Quanta-lan®) обично добро се намалуваат. При администрација, треба да се внимава дека колестирамин не се администрира истовремено со урсодеоксихоличната киселина, инаку апсорпцијата на втората е нарушена. Соодветно е растојание од 1 до 2 часа.

Доколку не успее терапија со урсодеоксихолична киселина и холестирамин, може да се направи обид за третман со цитохром-индуктор како што е фенобарбитал (Luminal®), 5-HT 3 антагонист како што е ондансетрон (Zofran®) или со опијатски антагонист како налтрексон - по консултација со центар за хепатологија. (Nemexin®) може да биде корисен.

Бидејќи препаратите што содржат естроген можат да го влошат холестатскиот пруритус, контрацептивите и другите хормонски препарати што содржат естроген треба експериментално да се прекинат во пруритус.

Бидејќи лесната стеатореја често се забележува кај напредната болест, треба да се разгледа можноста за недостаток на витамини растворливи во масти и доколку е потребно, овие витамини треба да бидат заменети.

Хиперхолестеролемија и ксантоми

Бидејќи досега не е докажано дека хиперхолестеролемијата во PBZ доведува до зголемена кардиоваскуларна смртност, зголемените вредности на холестерол обично не се лекуваат терапевтски. Ксантелазмата, повремено, претставува многу вознемирувачки козметички проблем.За време на третманот со урсодеоксихолична киселина, ксантелазмата понекогаш делумно или целосно се повлекува. Употребата на статини (инхибитори на HMG-CoA редуктаза) нема смисла. Овие лекови доведуваат до зголемена синтеза на жолчни киселини, што може да доведе до интензивирање на холестатските симптоми. Во подоцнежниот тек на болеста - како резултат на цироза на црниот дроб и придружната кахексија и намалување на синтезата на хепаталниот холестерол - нивото на холестерол може да се врати во нормалниот опсег и ксантелазмата повторно да исчезне.

Третман на коморбидитети

Остеопороза/остеомалација

Колку што знаеме денес, остеопорозата поврзана со PBZ не може да биде под влијание на урсодеоксихолична киселина. Општо, во моментов недостасува убедливи податоци дека инциденцата или прогресијата на остеопорозата кај овие пациенти може да се намали со лекови. И покрај тоа, се препорачува засегнатите да консумираат најмалку 1500 мг калциум на ден. Голема чаша млеко содржи 700 мг калциум - калциум може да се администрира и во форма на лекови (на пр. Калциум Сандоз®). Ако има недостаток на витамин Д, витамин Д (на пр. Vi-De 3®) треба да се замени додека вредностите не се нормализираат. (6)

Според ретроспективна студија, супституцијата со естроген имала позитивен ефект кај пациенти со PBZ по менопаузата. (19) Во принцип, естрогените можат да доведат до зголемување на холестазата. Сепак, овој ефект обично не се јавува во дозите што се користат за профилакса на остеопороза. Алтернативно, администрацијата на бисфосфонати - на пример, алендронат (Fosa-max®) - може да се дискутира, иако сè уште нема достапни веродостојни податоци за нивната употреба во PBZ-асоцирана остеопороза.

PBZ и бременост

Трансплантација на црн дроб

Во напредните фази на PBZ, трансплантацијата на црн дроб е единствениот третман кој одржува живот. Пациентите со PBZ треба да бидат упатени во центар за трансплантација најдоцна кога имаат манифестирана цироза на црниот дроб (фаза Б-Чајлд-Пуг) или кога нивото на билирубин значително се зголеми за да се разјасни индикацијата за трансплантација. На овој начин, во меѓусебна консултација со присутните лекари, засегнатите пациенти можат најдобро да се пријават навремено за трансплантација на црн дроб.

---