Рет-ов синдром
Рет-ов синдром, првично повикан цереброспинална хиперамонемија е невроразвојно нарушување на сивата маса на мозокот, кое влијае на исклучиво жени, но исто така е откриено кај машки пациенти.
Состојбата најпрво ја пријавил австриски детски невролог. Пред откривањето на Рет-овиот синдром, пациентите биле погрешно дијагностицирани. Специфичната мутација на генот за врзување на метил-CpG протеин-2 (MECP2) е идентификувана само во 1999 година. (2)
Клиничките карактеристики вклучуваат: мали раце и нозе и забавување на стапката на раст на главата, дури и микроцефалија кај некои пациенти. Исто така, пријавени се стереотипни движења на рацете. Засегнатите луѓе се склони кон гастроинтестинални нарушувања и скоро 80% имаат напади. 50% од поединците не одат, а повеќето немаат вербални вештини. Сколиозата, недоволниот развој и запек се многу чести и можат да бидат проблематични. Знаците на оваа состојба најчесто се мешаат со синдромот Ангелман, церебрална парализа и аутизам. (1) (3)
Состојбата е врамена во невроразвојни нарушувања, заедно со аутизам и дезинтегративно нарушување во детството. Некои лекари веруваат дека е неправилно врамен, бидејќи е сличен на групата на неаутистични нарушувања како што се кревкиот Х-синдром, туберозна склероза или Даунов синдром во кои се забележуваат аутистички карактеристики. (1) (2)
Дијагнозата се поставува ако пациентот ги исполнува клиничките критериуми; Молекуларното генетско тестирање не ја поставува дијагнозата, иако генетските мутации често се идентификуваат кај пациенти кои ги исполнуваат клиничките критериуми за дијагноза. Сепак, до 20% од жените кои ги исполнуваат клиничките критериуми за Рет синдромот може да немаат никакви препознатливи мутации.
Бидејќи не е достапен куративен третман, третманот е палијативен и поддржувачки. Мултидисциплинарен пристап се препорачува за нега на лица со Рет-ов синдром. (3)
Патофизиолошки механизам
Рет-овиот синдром е повеќе генетска состојба на запирање на невролошкиот развој отколку на прогресивен процес. Ген синдромот Рет се наоѓа на хромозомот Х. Womenените со мутиран ген MECP2 ќе преживеат подолго со активирање на случаен Х хромозом во секоја клетка. Симптомите и сериозноста може да зависат од процентот на активирани мутациони гени и видот на мутацијата. Повеќе мутации беа пронајдени во 3-те кодирачки региони на генот, повеќето од нив предизвикуваа бесмислени протеини. Протеинот MECP2 може да дејствува како транскрипциски репресор или активатор во зависност од целниот ген со кој е поврзан. (3) (4)
Понтински норадренергичен дефицит
Нивото на норадреналин во мозокот е ниско кај луѓето со Рет-ов синдром. Генетските мутации ги менуваат својствата на клетките во локусот корулеус, ексклузивен извор на адренергична инервација на церебралниот кортекс и хипокампусот. Овие промени вклучуваат хиперексцитабилност и намалено функционирање на норадренергичната инервација. Понатаму, откриено е намалување на нивото на тирозин хидроксилаза, ензимот кој ја контролира синтезата на катехоламини. (5)
Мозокот на заболените пациенти покажува намалени дендритички арборизации во локус корулеус. Сепак, овие клетки не умираат, туку го губат својот зрел фенотип, бидејќи во мостот не се откриени апоптотски неврони. Истражувачите заклучиле дека бидејќи овие неврони се основен извор на норадреналин во мозокот и се вклучени во регулирање на разни функции нарушени од Рет-овиот синдром, како што се дишењето и сознанието, локус корулеусот е критичната област во која загубата на MECP2 предизвикува дисфункција на мозокот. Така, враќањето на функцијата на локус корулеус може да има терапевтска вредност во третманот. (5) (4)
Допаминергични нарушувања на средниот мозок
Повеќето допамин во мозокот се синтетизираат од јадра лоцирани во средниот мозок. Суштината на црниот дроб, вентралната тегментална област и ретробулбарното поле содржат допаминергични неврони кои изразуваат хидроксилаза на тирозин. Оштетување на нигростриативниот пат предизвикува Паркинсонова болест и други симптоми слични на Рет-овиот синдром. (6)
Причини и фактори на ризик
Мутациите што го предизвикуваат Рет-овиот синдром се спорадични. Кај семејствата со лице со Рет синдром, ризикот да се има второ лице со ист синдром е помал од 0,4%. сепак, повторувања кај некои семејства може да се појават преку механизми како што се мозаици на герминативната линија. (3)
знаци и симптоми
Епидемиологија
Инциденти на синдромот се пријавени кај најмногу 1 случај кај 10 000 новороденчиња. Варијациите во инциденцата може да се должат делумно на атипични варијанти на Рет-овиот синдром. Овие атипични форми вклучуваат вроден Рет-ов синдром, благи форми со регресија на крајот на почетокот и задржување на говорот.
Повеќето пациенти се жени бидејќи болеста е поврзана со Х. Многу машки фетуси со овој синдром умираат во матката.
Состојбата станува клинички евидентна на возраст од 2-4 години, сепак прекинот на невроразвојот веројатно започнува на возраст од 6-18 месеци или порано. (1) (2)
Медицинска историја
Еволуцијата на синдромот е поделена на неколку клинички фази:
Фаза I - запирање на развојот кај деца помеѓу 6-18 месеци:
- родителите можат да пријават сериозна ретардација на моторниот развој, незаинтересираност за игри и губење на контакт со очите
- хипотонија, стереотипни движења на рацете
- децата се смирени и спокојни во споредба со здравите
- почетните симптоми се често нејасни и неспецифични
- може да се појави дишење со апнеа и хипервентилација.
Фаза II - брзо влошување или регресија кај деца на возраст од 1-4 години:
- штетата може да биде брза
- понекогаш родителите можат да пријават специфични податоци од кои нивните деца не биле здрави
- во други случаи штетата може да биде бавна при почетокот
- оваа фаза може да трае со недели или месеци и може да се карактеризира со аутистично однесување, како што се губење на социјална интеракција и комуникациски вештини, губење на орален јазик и намерно користење прсти и раце.
- родителите можат да забележат стереотипни движења на рацете во состојба на будење (миење раце, туширање на рацете во уста, плескање)
- Може да се пријават епизоди на респираторни неправилности како хипервентилација и отежнато дишење
- конвулзии, нарушувања на спиењето, наизменичен страбизам, раздразливост. (5) (7)
Фаза III - псевдостационарна кај деца помеѓу 2-10 години:
- одредено подобрување во однесувањето, употреба на раце и комуникациски вештини
- пациентите можат да воспостават добар контакт со очите и да ја кажат својата намера преку преостанатите комуникациски вештини
- И покрај подобрувањето, менталното оштетување и стереотипите на рацете продолжуваат
- може да се забележи вкочанетост, бруксизам и неволни движења на јазикот
- моторна дисфункција и конвулзии
- епизоди на хипервентилација или отежнато дишење
- Иако детето има нормален апетит, зголемувањето на телесната тежина е слабо
- јадењето може да стане потешко и скоро сите лица со Рет-ов синдром имаат одреден степен на орална моторна дисфункција. (5) (7)
Фаза IV - доцно оштетување на моторот кај деца над 10 години:
- нема дополнително нарушување на когнитивните, комуникациските или рачните вештини, сепак моторните проблеми се влошуваат
- дистонија, хипертензија и Паркинсонови симптоми (брадикинезија, вкочанетост, ретропулзија)
- некои пациенти повеќе не одат
- фреквенцијата на напади може да се намали.
Смртност и морбидитет
Повеќето пациенти со Рет-ов синдром преживуваат до 50-60 години, честопати со тешка попреченост. Стапката на преживување се намалува кај луѓе над 10 години; 35-годишното преживување е 70%. Смртта може да биде ненадејна, а понекогаш и споредна со пневмонија. Фактори на ризик вклучуваат напади, губење на подвижноста и тешкотии при голтање. Очекуваниот животен век е подолг кај пациенти со Рет-ов синдром отколку кај други лица со тешка ментална ретардација, што е поврзано со преживување од само 27%. (4) (3)
Дијагностички
Womenените кои ги исполнуваат клиничките дијагностички критериуми треба да бидат генетски тестирани.
Пациентите позитивни на мутантниот ген MECP2 повеќе не бараат понатамошно дијагностичко тестирање. Оние без мутации треба да продолжат да се испитуваат за лактат во серум, амонијак, пируват и амино киселини, како и за органски киселини во урината. Исто така, ќе бидат извршени хромозомски студии, вклучително и специфично тестирање за Ангелман синдром (хромозом 15). Поретко, тестовите за урина за уропорфиноген може да бидат корисни за да се исклучи периодична порфирија. (7) (6)
Мутациите на генот MECP2 се идентификувани во широк спектар на клинички фенотипови, вклучувајќи девојки со класичен рет синдром, девојчиња со варијанти на синдромот, оние со аутизам, здрави жени носители, мажи со тешка детска енцефалопатија, мажи со класичен рет синдром и оние со проблеми. Х-поврзана невролошка. (3) (5)
Студии за сликање
Хистопатолошки преглед
Морфолошките карактеристики вклучуваат: намалена тежина на мозокот, намален волумен на фронталниот и каудатниот кортекс, намалена големина на невроните и дендритска арборизација во одредени области додека се одржува визуелниот кортекс и малите тежини на органите обратно со телесната висина и тежина. (3)
Неврохемиските промени вклучуваат:
- намалени нивоа на катехоламини во црната материја
- намалени рецептори на допамин во каудатното јадро
- намалена ацетилтрансфераза на холин во хипокампусот, каудатот и таламусот
- везикули и транспортери на ацетилхолин намалени во путаменот и таламусот
- намалени рецептори на бензодиазепин во фронталниот и темпоралниот кортекс
- намалени бета-ендорфини во таламусот и малиот мозок и зголемен CSF
- зголемен глутамат на CSF
- меланин намален во супстанција црна
- ниски нивоа на супстанција P во CSF. (3) (5)
Дијагностички критериуми
Потребни критериуми:
- очигледно нормален пренатален и перинатален период
- очигледно нормален развој барем во првите 5 месеци од животот
- нормален обем на главата при раѓање
- забавување на развојот на главата помеѓу 3 месеци и 3 години
- губење на стекнати моторни, вербални вештини
- очигледен ментален дефицит
- интензивни и повторени стереотипи за раце
- рамнотежни абнормалности кај девојчињата што шетаат, апраксија, диспраксија
- обид за дијагноза до возраст од 2-5 години.
Критериуми за поддршка:
- респираторна дисфункција: апнеа, интермитентна хипервентилација, присилно исфрлање на воздух или плунка
- изразено надуеност или голтање на воздухот
- Аномалии на ЕЕГ, епилепсија, спастични знаци, мускулни атрофии, дистонија
- периферни вазомоторни нарушувања
- неврогена сколиоза
- мали и ладни хипотрофични нозе.
Критериуми за исклучување:
- органомегалија или други знаци на болести на складирање
- ретинопатија или оптичка атрофија
- микроцефалија при раѓање
- постоење на невродегенеративна или метаболна состојба
- невролошко оштетување стекнато секундарно на инфекции, повреди на главата или ингестија на токсини
- знаци на интраутерина ретардација на растот. (4) (2) (7)
Третман
Медицинската терапија се обидува да ги зголеми можностите на пациентите со Рет-ов синдром. Ако се забележи конвулзивна активност, видео-ЕЕГ ќе се следи за да се идентификуваат епилептични напади и наведениот третман. Лековите се движат од веќе класични антиепилептици (карбамазепин, валпроична киселина) до нови агенси (топирамат, ламотригин), кетогена диета и стимулација на вагиналниот нерв. (1)
Вагалната стимулација е генерално безбедна и добро толерирана, со малку хируршки компликации и подобрена способност за учество во активности. Доколку се контролираат нападите, треба да се размисли за додавање на мултисензорниот пристап на Сонезелен со или без хидротерапија. (1) (2)
Агитацијата и врескањето, веројатно обидите за комуникација, честопати се стресни за семејството. Доколку не се најде клиничка причина за вознемиреност, третманот може да вклучува топли бањи, масажа, музика или помалку стимулирачка средина.
Нарушувањата на спиењето може да се третираат со агонисти на небензодијазепински рецептори (залеплон, золпидем), без да влијаат на функцијата во текот на денот. Другите пристапи вклучуваат употреба на мелатонин и техники на однесување. (3)
Запекот е чест кај овие пациенти. Се препорачува адекватен внес на течности, диетални влакна и вежбање. Можеби ќе бидат потребни лаксативи. Треба да се избегнуваат често користени клизми и супозитории. Минералното масло кое се користи подолго време се меша со апсорпцијата на витамини растворливи во маснотии. Магнезиумското млеко може да се користи редовно.
Остеопенија со можни фрактури може да се минимизира преку физикална терапија, правилна исхрана и внимателен надзор. (1)
Хируршки третман
Ако пациентот не може да толерира внес на храна во уста, ќе се вметне гастростомска цевка за да се минимизира ризикот од аспирација или повторна пневмонија. Многу девојки со Рет-ов синдром можат да имаат значителна слабост во раст, и покрај оптималното внесување калории. Сколиозата често не реагира на ортози. Willе се смета за хируршка интервенција. (3) (1)
прогноза
Меѓу пациентите со Рет синдром, скоро 60% можат да ја задржат својата способност за одење; останатите ја губат брзата помош или никогаш не одат поради атрофија, дистонија и сколиоза. Просечната возраст за преживување е 24 години. Во повеќето случаи смртта е ненадејна и неочекувана. (5)