Римонабант
Антагонист на ендоканабиноидните рецептори што се користи за лекување на ризични пациенти
Петра Шум-Дрегер, Минхен и Сузана Хајнцл, Штутгарт
Ендоканабиноиден систем
Ендоканабиноидите не се складираат во невроните, но се претпоставува дека се ре-биосинтизираат само кога е потребно, а потоа се ослободуваат. Ова значи дека основните нивоа на ендоканабиноиди тешко се откриваат. Покрај тоа, ендоканабиноидите многу брзо се деактивираат со хидролиза. Врз основа на различни студии во изминатите десет години, се верува дека ендоканабиноидите се произведуваат во стресни ситуации со цел да се одржи рамнотежата на другите невротрансмитери, медијатори, хормони и цитокини.
Според овој концепт, стимулацијата на рецепторот CB1 е со кратко траење и е ограничена на клетките или ткивото што се изложени на стрес или оштетување. Завршува кога организмот ќе се опорави од стресната ситуација.
Колку што знаеме, ендоканабиноидниот систем е еден вид „систем за обновување“. Привремено активирање се случува на
- Релаксација: Намалување на болката и вознемиреноста, прилагодување на телесната температура, регулирање на производството на хормони, намалување на мускулниот тонус и крвниот притисок
- Одмор: инхибиција на моторната активност
- Заборавете: Елиминирајте ги страшните спомени
- Заштитете: Намалување на спроводливоста на возбудата во мозокот
- Јадење: стимулација на апетит и зајакнување на однесувањето на наградата
Во меѓувреме, меѓутоа, исто така е познато дека постојат хронични патолошки состојби во кои синтезата на ендоканабиноиди се надтимулира подолго време или се расипува нејзиното распаѓање, што доведува до трајно преактивирање на рецепторите CB1. Преголема стимулација на ендоканабиноидниот систем е забележана, на пример, кај прекумерна тежина и злоупотреба на никотин (слика 2).
Постојаното прекумерно активирање на системот кога прекумерната тежина е поврзана со зголемена потрошувачка на храна и акумулација на маснотии. Периферно, трајното активирање на CB1 ја стимулира липогенезата кај адипоцитите.
Антагонист на рецептори на ЦБ1 римонабант
Во 1994 година, првиот алегонист на рецептори на CB1 рецепторите римонабант (слика 3) беше откриен во лабораториите на Санофи-Синтелабо и беше продаден во септември 2006 година како Acomplia®.
Фармакодинамика
Римонабант ја модулира прекумерната активност на ендоканабиноидниот систем со селективно блокирање на рецепторот CB1, што доведува до губење на тежината и подобрување на различните метаболички фактори на ризик. Римонабант делува на различни делови на ендоканабиноидниот систем. Дејствува на рецепторите ЦБ1 во мозокот и со тоа го регулира зголеменото чувство на глад. Во исто време, делува на рецепторите CB1 во масното ткиво на абдоминалната празнина, во мускулите и во црниот дроб и со тоа го подобрува метаболизмот на јаглени хидрати и маснотии (таб. 1).
Фармакокинетика
Римонабант е достапен како филм-обложена таблета со доза од 20 mg. Се препорачува да се земаат 20 мг наутро пред појадок. Фармакокинетските параметри на римонабант се пропорционални на дозата до доза од 20 mg. Најважните фармакокинетски параметри се сумирани во Табела 2.
Апсорпција
Апсолутната биорасположивост на римонабант не е утврдена. Максималното ниво на плазма се постигнува околу 2 часа по ингестијата, а изложеноста на римонабант во стабилна состојба е околу 3,3 пати поголема од онаа по првата доза. Кај дебели пациенти, поради поголемиот обем на дистрибуција, времето за да се достигне стабилна состојба е скоро двојно подолго, на 25 дена, отколку кај лица со нормална тежина. Со зголемување на телесната тежина, врвните и концентрациите на корисниците се намалуваат.
Симултаниот внес на храна ја зголемува плазматската концентрација (максимална концентрација за 67%, AUC за 48%). Затоа се препорачува да се зема римонабант наутро пред појадок за да се обезбеди рамномерна апсорпција.
дистрибуција
Се верува дека очигледниот периферен волумен на дистрибуција на римонабант е во корелација со телесната тежина; тој е поголем кај дебели пациенти отколку кај пациенти со нормална тежина. Детални информации за дистрибуцијата не се достапни.
Врзување со плазма протеини
Врзувањето на плазматскиот протеин со римонабант е многу високо, над 99,9%.
метаболизам
Римонабант се метаболизира првенствено во црниот дроб преку ензими на цитохром P450 (CYP3A) и преку амински хидролазни патишта.
елиминација
Екскрецијата се јавува главно преку билијарна секреција со измет, претежно во форма на метаболити. Само околу 3% од дозата римонабант се излачува преку урината.
Полуживот на елиминација
Полуживотот на елиминација е многу долг 9 дена; кај дебели пациенти, полуживотот може да се зголеми на 16 дена.
Инсуфициенција на црниот дроб и бубрезите
Фармакокинетските параметри на римонабант не се менуваат ако функцијата на црниот дроб е малку нарушена. Нема доволно податоци или немаат податоци за да се извлечат заклучоци за фармакокинетиката на умерено сериозно и сериозно оштетување на црниот дроб. Не се проучени ниту ефектите на бубрежната функција врз фармакокинетиката на римонабант.
Во зависност од возраста и полот
Постарите пациенти веројатно имаат повисоки концентрации во плазмата отколку помладите. Нема насочени студии за ова. Нема разлики во фармакокинетиката помеѓу мажите и жените.
Полуживотот на елиминација од 3 до 4 дена е значително помал на јапонски отколку кај белците; разликата се должи на различните количини на периферна дистрибуција; Јапонците во просек имаат помала телесна тежина од белците.
Пациентите со црна боја може да имаат пониски концентрации во плазмата отколку другите пациенти.
Клинички резултати
Во програмата РИО (римонабант во дебелина), над 6.600 пациенти со прекумерна тежина биле испитани во четири студии во фаза III, од кои сите биле слични по структура (таб. 3)
На сите пациенти во студиите за РИО им беше препорачано да ја намалат содржината на калории во исхраната за 600 kcal/ден. Тие беа двојно слепи и беа рандомизирани за да примаат плацебо или римонабант 5 или 20 мг за 1 или 2 години. Во Рио-Северна Америка, раката за лекување беше поделена (реандомизирана) по една година.
Средната возраст на сите пациенти била помеѓу 45 и 56 години. 80 до 95% имале обем на половината над 88 см (жени) или над 102 см (мажи). Средната телесна тежина беше од 94 до 104 кг, просечниот индекс на телесна маса (БМИ) од 33 до 38 кг/м2. 53 до 66% од учесниците во студијата останале во студиите 12 месеци.
Како што покажува табела 4, ефектите на римонабант врз липидните параметри и телесната тежина биле конзистентни и споредливи низ студиите
Генерално, стапката на напуштање во клиничките студии РИО беше споредлива со која било друга долгорочна студија кај слична студија популација. Во студиите за програмата РИО, 15,7% од пациентите престанале да користат римонабант поради негативни ефекти. Во долгорочните студии, стапката на напуштање на римонабант во втората година беше во опсегот на плацебо групата. Генерално, несаканите реакции на лекот беа лесни и минливи, а безбедносниот профил на римонабант беше добар.
РИО липиди [2]
Во студијата за РИО-липиди, 1.036 пациенти со прекумерна тежина со дислипидемија и БМИ помеѓу 27 и 40 кг/м2 добиле римонабант контролиран со плацебо во доза од 5 mg или 20 mg на ден. Пациентите третирани со 20 мг римонабант 1 година изгубиле во просек 8,6 кг, додека пациентите во плацебо групата постигнале просечно слабеење од само 2,3 кг. Во групата римонабант, 75% од пациентите изгубиле повеќе од 5% од нивната телесна тежина, во плацебо групата само 28% успеале. Покрај телесната тежина и големината на половината, на метаболичките параметри исто така влијаеле позитивно. Концентрацијата на ХДЛ холестерол се зголеми за 23% под 20 mg римонабант во споредба со плацебо, вредностите на триглицерид се намалија за релативни 15%. На големината на ЛДЛ честичките исто така влијаеше поволно, процентот на мали атерогени ЛДЛ честички значително се намали.
Хормонските параметри и основните фактори на ризик за кардиоваскуларни болести беа позитивно под влијание на внесувањето на римонабант: концентрацијата на адипонектин се зголеми, концентрацијата на лептин се намали, а Ц-реактивниот протеин, важен маркер на воспаление во врска со профилот на кардиоваскуларниот ризик, исто така беше значително намален. Покрај тоа, чувствителноста на инсулин е подобрена и се документирани значително пониски вредности на шеќер во крвта во оралниот тест за толеранција на глукоза.
Римонабант беше добро толериран. Само помали несакани ефекти, кои обично поминувале брзо, биле забележани почесто, тоа биле гадење (12,7%) и вртоглавица (10,4%). Не се забележани кардиоваскуларни и централни нервни несакани ефекти или депресивни расположенија и состојби на вознемиреност.
РИО-Европа [9]
Мултицентричната, рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана студија РИО-Европа вклучи 1.507 пациенти со прекумерна тежина со БМИ поголем од 30 кг/м2 или БМИ поголем од 27 кг/м2 со хиперлипопротеинемија или хипертензија. Пациентите примале или 5 mg или 20 mg дневно римонабант. По една година од третманот, просечното намалување на телесната тежина од 4,8 кг во плацебо групата и 8,6 кг во римонабант групата (20 мг на ден) (стр 10%) не може да се објасни во врска со лекот.
Од друга страна, почесто (помеѓу 1 и 10%) забележани депресивни нарушувања, промени во расположението со депресивни симптоми, вознемиреност, раздразливост, нервоза, нарушувања на спиењето, повремени (0,1-1%) симптоми на паника и емоционални нарушувања се поврзани со централниот ефект ретко се случуваат халуцинации.
Други можни несакани ефекти беа губење на меморијата, дијареја и повраќање, топли бранови, пруритус и прекумерно потење, тендинитис, грчеви во мускулите и астенија. Студиите за проверка на кратка и долгорочна меморија при земање римонабант не покажаа абнормалности во текот на две години кај> 3.000 пациенти. Иако имаше мало зголемување на депресијата или депресивните расположенија со римонабант, не можеше да се најде разлика во одлучувачките карактеристики во споредба со плацебо. Врз основа на резултатите од „Резултат на анксиозност во болницата и депресија“ (HAD резултат), кој беше запишан во програмата RIO, не може да се утврдат релевантни промени во споредба со првичните вредности на анксиозност и депресија. Особено, предметот на самоубиство беше испитан многу внимателно во студиската програма РИО и немаше докази за зголемена самоубиственост со употреба на римонабант.
Генерално, несаканите реакции на лекот беа лесни и минливи; Како што е наведено погоре, стапката на напуштање во целата студиска програма на РИО беше 15,7%, што не се разликуваше од студиите со споредливи популации, а во долгорочните студии стапката на напуштање под употреба на римонабант во втората година беше во опсегот на плацебо групите.
Римонабант не предизвикува промени во параметрите на ензимите на црниот дроб.
Интеракции
Поради метаболизмот преку системот цитохром P450, се препорачува претпазливост кога се користи истовремено со CYP3A инхибитори како кетоконазол, итраконазол, ритонавир, телитромицин или кларитромицин.
Индикација, дозирање и примена
Во Европа, римонабант се користи како додаток на диета и вежбање за третман на дебели пациенти со БМИ над 30 кг/м2 или со прекумерна тежина (БМИ над 27 кг/м2)
плус фактори на ризик како што се дијабетес мелитус тип 2 и/или нарушувања на метаболизмот на липидите. Тековните контраиндикации се наведени во Табела 6.
Кардиометаболните фактори на ризик мора да се решат на сложени начин со цел да се избегнат кардиоваскуларни заболувања. Покрај хипертензија, дислипидемија (зголемена ЛДЛ, намалени нивоа на ХДЛ холестерол, зголемени вредности на триглицерид), нарушена толеранција на гликоза, манифестира дијабетес мелитус тип 2 (зголемени вредности на шеќер во крвта на постот и после јадење и зголемени вредности на HbA1c) и особено зголемениот обем на половината е релевантен маркер на профилот на кардиоваскуларен ризик. Покрај промените во животниот стил со долгорочни промени во исхраната, намалување на телесната тежина и редовно вежбање, мерките за лекови мора да го намалат кардиоваскуларниот профил на ризик кај овие пациенти.
Цената на терапијата
Како што покажува табелата 7, потрошувачката на римонабант чини 3,59 евра/ден. Производителот поднесе приговор против класификацијата како лек за живот од страна на Федералниот мешовит комитет (одлуката се чека).
Евалуација и заклучок
Со римонабант, супстанција е достапна за прв пат што овозможува долгорочен холистички третман на кардиометаболички фактори на ризик и на тој начин може да го намали значително зголемениот ризик од кардиоваскуларни заболувања кај дебели пациенти заедно со модификација на животниот стил. Употребата на римонабант е особено корисна кај пациенти кои имаат најголема корист од директниот ефект на активната состојка римонабант врз повеќе фактори на ризик. Станува збор за пациенти со зголемен абдоминален обем, дијабетес мелитус тип 2 и/или нарушувања на метаболизмот на липидите.
Претходно достапните лекови за губење на тежината дозволуваат барем привремено губење на тежината (на пример, сибутрамин или орлистат), но не беа соодветни за директно влијание или намалување на профилот на кардиоваскуларниот ризик и факторите одговорни за тоа. Ако римонабант е добро толериран, телесната тежина може значително да се намали и значително подобрување на гликозата, метаболизмот на липидите и воспалителните фактори одговорни за кардиоваскуларни оштетувања може да се постигне преку директни ефекти на супстанцијата независна од телесната тежина (50% директни ефекти на римонабант).
Со првиот селективен антагонист на рецептори CB1 римонабант, постои нова опција за терапија за дебелина, дијабетес мелитус тип 2 и/или нарушувања на метаболизмот на липидите, што, во комбинација со модификација на животниот стил и евентуално потребни дополнителни лекови за основната болест, значително го намалува значителниот ризик од срцеви заболувања. Циркулаторните болести се загарантирани кај оваа група на пациенти.
литература
1. Cleland SJ, Sattar N. Дали римонабант ја повлекува својата тежина за дијабетес тип 2? Лансет 2006; 368: 1632-4.
2. Депрес ЈП и сор. Ефекти на римонабант врз метаболички фактори на ризик кај пациенти со прекумерна тежина со дислипидемија. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34.
3. Ди Марцо V, et al. Ендоканабиноидите регулирани со лептин се вклучени во одржувањето на внесувањето храна. Природа 2001; 410: 822-5.
4. Gelfand EV, Cannon CP. Римонабант: блокатор на канабиноиден рецептор тип 1 за управување со повеќе кардиометаболни фактори на ризик. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1919-26.
5. Иранмеш А, и др. Студија за евалуација на ефикасноста на римонабант кај пациенти дијабетичари наивни на лекови. 9-ти Светски конгрес за дијабетес, Кејп Таун, 5 декември 2006 година.
6. Пагото U. Борба против дебелината и придружните фактори на ризик со антагонизирање на рецептори за канабиноид тип 1. Лансет 2005; 365: 1363-4.
7. Pi-Sunyer FX, et al. Ефект на римонабант, блокатор на рецептор канабиноид-1, врз тежината и кардиометаболните фактори на ризик кај пациенти со прекумерна тежина или дебели. ЈАМА 2006; 295: 761-75.
8. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, за групата за студии за дијабетес во РИО. Ефикасност и подносливост на римонабант кај пациенти со прекумерна тежина или дебели пациенти со дијабетес тип 2: рандомизирана контролирана студија. Лансет 2006; 368: 1660-72.
9. Ван Гал и др. Ефекти на блокаторот на канабиноид 1-рецептор римонабант врз намалување на телесната тежина на кардиоваскуларни фактори на ризик кај пациенти со прекумерна тежина: 1-годишно искуство од студијата RIO-Europe Лансет 2005; 365: 1389-97.
Главен лекар проф. Д-р. Петра-Марија Шум-Дрегер, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen, 3-то медицинско одделение, Englschalkinger Straße 77, 81925 Минхен, е-пошта: [email protected]
Д-р Сузана Хајнцл, уредник на лекови за терапија, Биркенвалдструт. 44, 70191 Штутгарт, е-пошта: [email protected]
Сл. 1. Канабиноидните рецептори CB1 и CB2 се рецептори споени со Г-протеини кои се активираат од ендоканабиноидите анандамид и 2-арахидоноилглицерол
Сл. 2. Улога на ендоканабиноидниот систем (ECS) во дебелината и злоупотребата на никотин
Сл. 3. Римонабант (Acomplia®), блокатор на рецептори на ендоканабиноиди за третман на пациенти со висок ризик со дебелина, дијабетес мелитус тип 2 и/или нарушувања на метаболизмот на липидите
Табела 1. Локации на дејство и механизми на блокаторот на рецепторот CB1