Синдром на хипокомплементарна уртикарија-васкулитис
Интердисциплинарен предизвик
Хипокомплементемичен синдром на уртикаријален васкулитис: интердисциплинарен предизвик
Гроц, Волфганг; Баба, Хидео А .; Бекер, Јан У .; Баумгртел, Мартин В.
Уртикарија е васкуларна реакција на кожата со локализирано зголемување на васкуларната пропустливост, што е клинички манифестирано како еритема и формирање на сурутка и е придружено со чешање или печење. Формирањето на тркала обично е привремено и трае од неколку минути до неколку часа. Ова мора да се разликува од терминот васкулитис на уртикарија (УВ), независен ентитет на болест кај кој уртикаријалните лезии, за разлика од обичната уртикарија, траат повеќе од 24 часа и се лекуваат со кафеави остатоци со текот на времето (1). Лезиите на кожата обично покажуваат централно црвено место на дијаскопија како знак на основен васкулитис. Бидејќи леукоцитокластичниот васкулитис предизвикува еритроцити да избегаат од васкуларниот систем, хиперпигментацијата често останува по унапредувањето на уртикаријалната лезија. Спротивно на тоа, осипот на акутна или хронична уртикарија целосно се повлекува во рок од 24 часа (2).
Фреквенција
Околу 2 до 20% од пациентите кои се примени во болница за дијагноза на хронична уртикарија имаат УВ. Синдром на хипокомплементарна уртикарија васкулитис (HUVS) како тешка системска форма на УВ е ретка болест. Точните броеви не се познати. Во ретроспективна студија на еден центар, 18% од пациентите со УВ-потврдена со биопсија имале хипокомплементарна форма (3). Болеста ги погодува жените почесто од мажите (сооднос 2: 1). Врвот на болеста е често 5-та деценија од животот. ХУВС е забележан и кај деца (4).
Случајност
72-годишна пациентка страдаше од ноќно потење, губење на тежината, влошување на нејзината општа состојба, уртикаријални промени на кожата и повторен конјунктивитис шест месеци. Обемна дерматолошка, гастроентеролошка, кардиолошка, хемато-онколошка, ангиолошка и радиолошка дијагностика не може да ја намали клиничката слика. Терапевтски, антихистаминици, лосиони за триамцинолон и преднизолон (10 мг орално) беа неуспешни. Тешки грчеви во стомакот и гадење доведоа до хоспитализација.
Физичкиот преглед покажа уртикаријален осип со делумно кафеава хиперпигментација на трупот и екстремитетите и конјунктивитис од двете страни. Имаше мала осетливост на притисок во левиот долен дел на стомакот и епигастриумот, како и артритис на зглобниот зглоб (зглоб на глуждот) и метакарпофалангеалниот зглоб (MCP) I, кој се реши спонтано по 24 часа. Лабораториската хемија покажала зголемување на ESR и CRP, анемија, антинуклеарни антитела зголемени на 1: 1 280 - без откривање на двојно низа DNA-Ab, ENA или антифосфолипид-Ab - но слабо позитивни мешани криоглобулини без моноклонални компоненти, силно намалени нивоа на комплементите како и покачен тумор маркер CA125. Во талог на урина постоеше изолирана гломеруларна хематурија.
Монотерапија со 2 g мукофенолат мофетил во краткорочна комбинација со 50 mg преднизолон брзо доведе до целосна ремисија која трае повеќе од 24 месеци, а интересно е дека нивото на маркерот на туморот се нормализира за време на третманот на васкулитис.
УВ претставува континуитет на болест, чијшто животозагрозувачки крај е синдром на хипокомплемент-хемиска уртикарија-васкулитис (HUVS). Спектарот на болести со УВ вклучува лесна форма на болест со јасен осип на уртикарија и малку или никакви системски манифестации без хипокомплеменмија (Слика 1а jpg ppt) разни специјални форми: АХА синдром (21), Шницлер синдром (20), Коган синдром (19), Синдром на Мекл-Велс (18), (Кутија 2 gif ppt) Системски васкулитис опасен по живот со хипокомплеменмија и само мали промени на кожата во уртикарија во смисла на HUVS (6).
ХУВС исто така го доби името Мекдафи синдром (7) според еден од првите што го опишаа. Некои автори не се согласуваат со поимот синдром и повеќе го сакаат терминот УВ. За да се разликува системската болест од чисто кожната манифестација на УВ, се утврди терминологијата на HUVS за системската клиничка слика, која авторите ја следат и.
Манифестација на органи
Синдромот на хипокомплементарна уртикарија-васкулитис е специфично автоимуно заболување со вклучување на кожата, зглобовите, бубрезите и гастроинтестиналниот тракт во форма на васкулитис и полисерозитис и поретко други системи на органи.
Вклучување на кожата
За разлика од другите форми на уртикарија, причина за флуоресценција на кожата кај васкулитис од уртикарија е леукоцитокластичен васкулитис. Уртикаријалните лезии се разликуваат од обичната уртикарија по тоа што житките траат подолго од 24 часа и се смируваат со кафеави остатоци (Табела 1 gif ppt).
Ако васкулитисот влијае и на подлабоките садови, може да се појави и ангиоедем. Имунохистохемиски, депозитите на имуноглобулин и комплемент може да се детектираат во крвните садови на пациентот или на ендотелот, откритие кое заедно со васкулитис, исто така, се јавува кај пациенти со системски еритематозус лупус, но овде обично по должината на базалната мембрана (т.н. лупус-лента) (4).
Заедничко учество
Артралгија и артритис се најчестите системски манифестации на HUVS. Болката во зглобот мигрира и често е само привремена. Зафатени се лактите, зглобовите, колената и глуждовите. Можни се деформации на зглобовите, но тогаш се вклучени и срцевите залистоци (8).
Вклучување на бубрезите
Вклученоста на бубрезите е често мала, но може да доведе и до потреба за дијализа (9). Често забележливата протеинурија и хематурија со докази за акантоцити (нефритичен талог) покажува хистолошки како мембранозен, мембранопролиферативен или интра- и екстракапиларен гломерулонефритис. Во оваа ситуација, биопсија на бубрег е потребна само за протеинурија (> 1 g на ден) и за акутна или хронично прогресивна бубрежна инсуфициенција. Вклученоста на бубрезите се чини дека е потешка кај децата (10, 11).
Вклучување на белите дробови
Зафатеноста на белите дробови е поврзана со диспнеа, кашлање, хемоптиза, плеврален излив и хронично опструктивно белодробно заболување (ХОББ) и е најчеста причина за смртност кај синдромот на хипокомплементарна уртикарија-васкулитис. Зафатеноста на белите дробови е потешка кај пушачите (3).
Вклучување на гастроинтестиналниот тракт
Околу 30% од пациентите имаат гастроинтестинални симптоми со болка, гадење, повраќање, дијареја, можеби и асцит во контекст на серозитис, хепатомегалија и спленомегалија (12).
Понатамошно вклучување на органи
Вклучувањето на очите е забележано во форма на увеитис, еписклеритис и исто така конјунктивитис. Покрај тоа, срцето и нервите повремено се вклучени (Табела 2 gif ppt).
Патофизиологија
Иако сè уште не е целосно разбрана, следнава каскада изгледа замислива. Антителата на IgG против регионот на C1q, сличен на колаген, формираат имуни комплекси и ја започнуваат каскадата. Овие антитела C1q и имунолошки комплекси исто така редовно се забележуваат во плазмата кај пациенти со HUVS (13). Имунолошките комплекси ја активираат класичната патека на комплементот во и околу крвните садови. Производите на комплементот доведуваат до дегранулација на мастоцитите. Супстанциите ослободени во процесот ја зголемуваат васкуларната пропустливост со уртикарија и/или ангиоедем (14) и доведуваат до хистолошки доказ за леукоцитокластичен васкулитис во смисла на реакција на тип III според Коумбс и Гел.
Интересно, анти-C1q автоантитела се откриени и кај белодробни заболувања. Овие антитела можат вкрстено да реагираат со сурфактант и на тој начин да бидат одговорни за вклучување на белите дробови во HUVS (15, 16).
дијагноза
Покрај хроничниот осип на уртикарија, камен-темелник за дијагностицирање на УВ е откривање на леукоцитокластичен васкулитис во биопсијата на кожата (17). Овие вклучуваат леукоцитокластична реакција, уништување на васкуларниот wallид и наслаги на фибриноген. Во имунохистохемијата, имуните комплекси и комплементот треба да бидат видливи во крвните садови. Колку е потешко откритието, толку е поизразен периваскуларниот неутрофилен инфилтрат (Слика 2а jpg ppt).
За дијагноза на HUVS, покрај типичните кожни ефлоресценции, мора да бидат присутни ниски нивоа на комплементи. Сите пациенти имаат исклучително ниско ниво на C1q. Со активирање на класичната патека на комплементот, комплементите C3 и C4 скоро секогаш се намалуваат значително. Обично се открива антитело C1q, но не е специфично за синдромот на хипокомплементарна уртикарија-васкулитис (13) (Кутија 3 gif ppt). Тежината на болеста може да се процени како додаток на клиничкиот изглед и на степенот на депресија на комплементот.
Во зависност од зафатеноста на органите, мора да се извршат дополнителни прегледи како што се абдоминален ултразвук, ехокардиографија, рендгенски преглед на градниот кош и тестови за функцијата на белите дробови.
Треба да се изврши испитување на урина со микроскопија, квантификација на протеини и, доколку е потребно, анализа на протеини за да се утврди зафатеност на бубрезите. Доколку се открие нефритичен синдром, треба да се земе предвид биопсија на бубрег.
дефиниција
Критериумите што доведоа до дијагнозата ги дефинираше Шварц (5) во 1982 година (Кутија 1 gif ppt).
Ангиоедем, опструктивна белодробна болест или разни невролошки наоди исто така може да бидат присутни, но тие не се наведени како секундарни критериуми.
Критериуми за исклучување на синдромот на хипокомплементарна уртикарија-васкулитис се упорно изразено покачени криоглобулини и соодветни симптоми на примарна или секундарна криоглобулинемија, високо-титарско ДНК-антитело на ДНК, намалено ниво на инхибитор на Ц1-естераза или вроден недостаток на комплемент.
Диференцијална дијагноза
Ако е присутна уртикарија, прво мора да се направи разлика помеѓу акутна и хронична уртикарија. Хронична уртикарија е присутна кога текот на болеста (или хронично релапсирање или хронично континуирано) оди назад шест или повеќе недели. Доколку постои хронична уртикарија, ова мора да се испита во втор чекор со помош на автологен серумски тест, пребарување на инфекции, псевдоалергична диета со провоцирани тестови за храна или тест RAST. Потребен е обид за повлекување на лекот или потрага по тумор за да се разликува автореактивна, асоцирана со инфекција, нетолеранција, алергиски лекови или паранеопластична хронична уртикарија (1).
Како посебна форма на хронична уртикарија, васкулитисот на уртикарија бара биопсија на кожата со докази за леукоцитокластичен васкулитис и периваскуларен неутрофилен инфилтрат. Ако има УВ, мора да се разјасни дали е изолирано или како дел од синдром.
Кај синдромот Макл-Велс, постои генска мутација во генот NLRP3 на хромозомот 1q44, кој го кодира протеинот криопирин. Физиолошки, овој протеин се активира во случај на опасност и доведува до ослободување на интерлеукин 1. Можно е мутираниот протеин повеќе да не може да се деактивира на време, што резултира со прекумерни реакции.
Клинички, покрај УВ, пациентите покажуваат периодични фебрилни состојби со болка во зглобовите, прогресивно влошување на слухот и секундарна амилоидоза на протеинот амилоид А со вклучување на бубрезите во интервали од неколку недели (18).
Когановиот синдром претежно ги погодува младите возрасни лица во нивната трета деценија од животот. По инфекцијата со Реовирус III, антителата против јадрото на протеините на вирусот можат вкрстено да реагираат со внатрешното уво и окото. Клинички, пациентите претставуваат слика слична на Мениер-ова болест со напади на вртоглавица и влошување на слухот, како и интерстицијален кератитис со црвенило на очите, болка во очите и оштетен вид (19).
Кај Шницлеровиот синдром, УВ се комбинира со моноклонална IgM гамопатија. Клинички, покрај повремени напади на треска, пациентите покажуваат болка во коските, хиперостоза и артралгија. Лимфопролиферативна болест не може да се докаже. Патогенезата и улогата на IgM се непознати (20).
Во синдромот АХА („артритис, коприва и ангиоедем“) има и УВ и ангиоедем (21). Инхибиторот на Ц1 естеразата е незабележителен во неговата концентрација и функција. Малку е познато за причината за АХА синдромот.
Доколку се исклучат горенаведените синдромски заболувања и се јавува хипокомплементија, УВ помина сериозен тек поради вклучување на повеќе органи и сега мора да се разликува од системскиот лупус еритематозус (СЛЕ) и мешаните криоглобулини (22) во диференцијална дијагноза. Во нивната активна форма, сите три болести се типично поврзани со ниско ниво на комплемент и вклучување на повеќе органи.
Диференцијалната дијагноза на СЛЕ понекогаш е тешка затоа што 50% од пациентите со ХУВС имаат позитивни антинуклеарни антитела и честопати исто така исполнуваат некои од критериумите за класификација на Американскиот колеџ за ревматологија (Кутија 4 gif ppt).
Пациентот, сепак, претстави само три од единаесетте критериуми за СЛЕ. И обратно, СЛЕ е причина за 50% од пациентите со потврдено УВ (3). Антителата C1q исто така не се специфични за HUVS и можат да се појават кај третина од пациентите со СЛЕ (13).
Покрај примената на критериумите за ACR, честопати е можна разлика и врз основа на двојни нишки ДНК антитела и клинички водечка презентација. Високите титри на ДНК антитела на ДНК или откривањето на СЛЕ-типичен ЕНА зборуваат против HUVS.
Sharp синдром, друга можна диференцијална дијагноза помеѓу колагенозите, може да се разликува со откривање на U1-RNP антитело.
Диференцијалното дијагностичко разграничување на HUVS од мешана криоглобулинемија тип III, исто така, покажува преклопувања, бидејќи криоглобулините можат да се појават како епифеномени и кај СЛЕ и кај ХУВС (22). Во случај на мешана криоглобулинемија тип II, диференцијацијата е можна преку откривање на моноклонален имуноглобулин во криопреципитатот и обично поголема концентрација на криоглобулин.
терапија
Третманот за УВ и ХУВС се одредува според сериозноста на болеста. Бидејќи спектарот на болеста се движи од едноставна УВ со кожни лезии без хипокомплемендија до ХУВС со сериозно системско вклучување, терапевтските опции се исто така широки. Поради реткоста на болеста, доказната основа е слаба и препораките се базираат исклучиво на извештаи за случаи или помали серии на случаи.
Антихистаминиците се камен-темелник на терапијата за пациенти со само вклучување на кожата преку УВ. Тие се користат за симптоматска контрола на чешањето. Антихистамините ретко се доволни, сепак, затоа што не го ставаат под контрола формирањето на имунолошкиот комплекс, интервенираат многу доцна во каскадата на воспаление и не можат да го променат текот на болеста (23).
Глукокортикоидите (ГК) се лекови кои најчесто се користат за лекување на воспаление и формирање на имунолошки комплекс. Дозата се прилагодува според тежината на болеста. Во случај на хипокомплемендија, на пациентите практично секогаш им треба првично ГК. Поради познатите несакани ефекти, бројни други имуносупресиви беа комбинирани со ГК, вклучувајќи метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин и микофенолат мофетил, кои, според набvationудувањето на работната група во Берлин (24), исто така делуваа исклучително успешно кај презентираниот пациент.
Во случај на високо активна клиничка слика, може да се користи и плазмафереза. Ова сигурно ги намалува имуните комплекси од циркулацијата. Ефектот е само привремен, сепак, симптомите се појавуваат неколку дена подоцна, освен ако производството на антитела C1q не е истовремено блокирано од имуносупресиви.
Дапсон е лек кој се користел и во терапијата со ХУВС. Поради различните степени на сериозност на болестите, вредноста на терапијата со Дапсон не е сигурна. Може да се користи како тројна терапија со ГК и имуносупресив (25). Поновите методи на терапија се користат успешно со специјалните форми на УВ. Во синдромот на Шницлер (21) и синдромот Макл-Велс (18), на пример, во неколку наврати е пријавена успешна употреба на антагонист на рецепторот интерлеукин-1, анакинра, иако антителото на Б-клетките ритуксимаб нема никаква терапевтска корист (20).
Конфликт на интереси
Авторите изјавуваат дека нема судир на интереси во смисла на упатствата на Меѓународниот комитет на уредници на медицински журнали.
Ракописот е доставен на 28 јануари 2008 година, ревидирана верзија прифатена на 21 април 2009 година
Адреса за авторот
Д-р медицински Мартин В. Баумгертел
1. Медицинска клиника
Болница Свети Францис
Хоенцолернинг 72
48145 Минстер
Е-пошта: [email protected]
Цитирање: Dtsch Arztebl Int 2009; 106 (46): 756-63
ДОИ: 10.3238/arztebl.2009.0756