Синдром на хипоталамо-хипофиза матичен дел; Списание Галенус
Специјалист за ендокринологија,
Санамед болница Букурешт
Синдром на хипоталамо-хипофизна матична секција (ССТХ) е редок вроден дефект со различен степен на недостаток на хипофизен хормон. Знаците и симптомите на SSTH во неонаталниот период и во детството често се занемаруваат и затоа дијагнозата се одложува. Типичните манифестации на SSTH може да се детектираат со магнетна резонанца. Неколку гени во сигналните патишта Wnt, Notch и Shh поврзани со развој на хипоталамо-хипофиза, како што се PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF и HESX1 се поврзани со појавата на SSTH. Сепак, во повеќето случаи, етиологијата останува непозната.
Клучни зборови: синдром на хипоталамо-хипофиза матичен дел, генетски мутации, хипопитуитаризам
Синдром на прекин на хипофизата, ПСИС е редок вроден дефект кој има различен степен на недостаток на хормон на хипофизата. Знаците и симптомите на ПСИС за време на неонаталниот период и повојувањето често се занемаруваат и затоа дијагнозата се одложува. Типичните манифестации на ПСИС може да се детектираат со помош на магнетна резонанца. Неколку гени во сигналните патишта Wnt, Notch и Shh поврзани со развој на хипоталамо-хипофиза, како што се PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF и HESX1 се откриени дека се поврзани со ПСИС. Како и да е, етиологијата во повеќето случаи сè уште останува непозната.
Клучни зборови: синдром на прекин на трупот на хипофизата, генетска мутација, хипопитуитаризам
Вовед
Синдром на хипоталамо-хипофизна матична секција (ССТХ) е редок вроден дефект, манифестиран со различен степен на недостаток на хипофизен хормон [1-3]. Проценетата инциденца на ССТХ е приближно 0,5 на 100 000 раѓања [4-6]. Врз основа на магнетна резонанца (МРИ), ССТХ за првпат беше пријавен во 1987 година со типични карактеристики: многу слабо или отсутно стебло на хипоталамо-хипофиза, ектопична задна хипофиза и хипоплазија или аплазија на предната хипофизна жлезда [7,8]. Многу случаи на ССТХ првично се дијагностицираат како недостаток на хормон за раст, изолиран хипогонадотропен хипогонадизам или други видови хипопитуитаризам засновани врз релевантни клинички наоди. Со развојот на технологиите за сликање, откриено е дека ССТХ е причина за хипопитуитаризам. Во публикацијата на Фернандез-Родригез и неговите соработници [9], откриено е дека дисгенезата на матични хипоталамо-хипофиза е присутна кај 11,2% од возрасни пациенти со хипофизна инсуфициенција, а SSTH е идентификуван кај 29 од 46 пациенти со идиопатски хормон за раст [10].
Повеќето случаи на ССТХ се спорадични и ретко семејни (5%) [11]. Етиологијата на SSTH останува неостварлива и во моментов SSTH не може да се очекува пред раѓањето. По дијагнозата, пациентот бара доживотна терапија за замена на хормони. Зголемената фреквенција на перинатални настани сугерира на етиолошка врска помеѓу перинаталната повреда и ССТХ. Сепак, постоењето на фамилијарни случаи и присуството на придружни генетски аномалии, особено дефекти на средната линија, укажуваат на генетски промени како основен патогенетски механизам, барем кај некои пациенти [5,12-14]. Оваа статија претставува преглед на клиничките карактеристики на ССТХ и го сумира тековното разбирање на патогените механизми кои лежат во основата на овој редок синдром.
Клинички карактеристики
Синдромот на хипоталамо-хипофиза матичен дел се среќава првенствено во неонаталниот и детскиот период, но често се занемарува. Клиничките наоди на ССТХ се претставени во Табела 1. Неонаталниот фенотип вклучува микропенис, крипторхизам, хипогликемија и жолтица. Интраутерина ретардација на растот беше идентификувана кај четири од 35 пациенти во студијата на Таубер и неговите колеги [14]. Со оглед на тоа дека интраутерината ретардација на растот не може да се забележи кај новороденчињата, треба да се посвети поголемо внимание на симптомите опишани погоре во неонаталниот период и во детството [15]. Најчеста презентација на SSTH во детството е заостанување во растот. За повеќе од половина од пациентите, висината и тежината се под третиот перцентил, а возраста на коските е одложена [9,16]. Зголемувањето годишно во однос на висината е помалку од 3 см, а скокот за раст е отсутен [17].
Табела 1. Клинички манифестации и хормонален статус кај пациенти со синдром на матичен дел од хипоталамо-хипофиза (ССТХ)
Карача и неговите соработници [13] ги објавија карактеристичните карактеристики на ССТХ на двајца браќа и сестри погодени од семејство поврзано со ССТХ: хипотелоризам, ретка коса, широка носна основа. Друга студија укажа на дисморфични карактеристики на лицето, вклучувајќи широко чело со испакнатост на фронтална коска, спирала на спирала, висок носен мост со луковичен носен врв, краток брадата со тенка горна усна и фина коса над неа [6]. Таци и колегите [18] пријавиле тројца пациенти со ССТХ кои имале единствен централен рез. Сепак, не се забележани сите овие карактеристики кај кинески пациенти со ССТХ [17,19]. 112 спорадични случаи биле испитани ретроспективно во последните 10 години кај оваа популација и биле забележани само ретка коса и единствен централен рез како клинички елементи.
Синдромот на хипоталамо-хипофиза матичен дел е поврзан со неколку средни линии и/или други малформации. Пропорцијата на малформации варира во различни студии, демонстрирајќи ја хетерогеноста на учесниците во овие студии. Малформации на средната линија кај пациенти со ССТХ вклучуваат малформации на Киари I [20], агенеза на септумот, делумна агенеза на телото на калус, стеноза на медуларниот канал, хипоплазија на оптичкиот нерв, колобом на мрежницата, септо-оптичка дисплазија, краниофарингеален канал и септумот на горната усна и непцето. [21,22]. Екстрахипофизни абнормалности вклучуваат бубрежни малформации, како што се еднострана бубрежна агенеза или хипоплазија. Кај пациенти со ССТХ, може да се забележат симптоми на анемија од Фанкони, синдром на Палистер-Хол и синдром на Курарино Стилинг-Дуан [23].
Хормонален статус
Зголемена фреквенција на повеќекратни хормонални дефицити на предната хипофиза е пријавена кај секоја серија на пациенти со ССТХ [24 - 26]. Во споредба со пациенти со недостаток на хормон за раст и нормално стебло на хипоталамо-хипофиза, пациентите со SSTH имаат тенденција да имаат целосен недостаток на хормон за раст и комбиниран недостаток на хипофизен хормон [19]. Од сите хормонални недостатоци, недостаток на хормон за раст е најчест кај повеќето пациенти. Ванг и колегите [27] откриле дека преваленцата на недостаток е 100%, 97,2%, 88,2% и 70,3% за недостаток на хормон за раст, недостаток на гонадотропин, недостаток на АЦТХ и, Дефицит на ТСХ. Слични резултати беа пријавени од Кикучи и неговите соработници [28], преваленцата е 100%, 72,7%, 27,5% и 45,5%.
Хиперпролактинемија може да биде присутна кај пациенти со ССТХ. Во студијата на Кикучи и неговиот тим [28], преваленцата беше 18,1% (2 пациенти од 11), додека таа беше 4% во студијата на Чен [29]. Рејно и колегите [11] објавија дека недостаток на пролактин е 14,5%, а преваленцата на хиперпролактинемија е 6,9%.
Нивото на хормони на ADH се чини дека е нормално кај повеќето пациенти. Иако повеќето пациенти со хормонални недостатоци имаат релевантни манифестации, стапката на дијабетес инсипидус предизвикана од недостаток на антидиуретичен хормон е променлива. Ванг и неговите колеги [16,19] објавија дека 34 од 59 деца со ССТХ имале дијабетес инсипидус, што е ретко во другите извештаи. Интересно, Кикучи и неговиот тим [28] објавија дека никој од деветте пациенти кои имале ектопичен заден лобус не покажал полидипсија или груба полиурија. Спротивно на тоа, тројцата пациенти со отсутен заден лобус на хипофизата имале дијабетес инсипидус [28]. Во студијата на Genеновезе и неговите колеги [28], времињата на интензитет на МНР покажаа дека васкуларната мрежа на ектопична задна хипофиза е артериска и исто така дека преостанатата предна хипофиза прима крв од главниот артериски систем. Така, може да има разлики помеѓу пациенти без васкуларна компонента и пациенти чија компонента на хипофизата е зачувана [30].
Карактеристики на МНР
Елементите за магнетна резонанца на SSTH може да варираат. Тенка хипофиза, заедно со ектопична неврохипофиза и прекинато стебло на хипоталамо-хипофиза се типични карактеристики на МНР во ССТХ [31]. Кај некои пациенти, абнормалностите може да бидат ограничени на ектопична задна хипофиза или прекинато стебло на хипоталамо-хипофиза [22,32,33]. Предна хипоплазија на хипофизата и отсуство на стебло на хипоталамо-хипофиза се присутни во повеќето случаи (98,3%), а ектопична неврохипофиза е исто така често присутна (91,4%). Меѓу пациентите со SSTH со ектопична неврохипофиза, 60,4% биле локализирани во инфундибуларниот вдлабнатина и 18,9% во хипоталамусот [19].
Исто така, постои поблага форма на ССТХ со видливо, но многу тенко стебло на хипоталамо-хипофиза [29, 34]. Резултатите од NMR на SSTH се прикажани на слика 1.
етиопатогенеза
Перинатални настани
Предложени се разни хипотези за да се објасни етиологијата на SSTH. Механичко раскинување на стеблото на хипоталамусот-хипофизата или исхемијата на стеблото на хипоталамо-хипофизата за време на раѓањето при карлична презентација се вмешани како главна етилологија на ССТХ, бидејќи карличното раѓање почесто е поврзано со дефектот отколку изолираната хипоплазија на хипофизата. Фреквенцијата на карлични раѓања е обично поголема од 60% кај пациентите со ССТХ, што е многу повисока отколку кај општата популација (4%) [35]. Мехни и колегите [36] објавија дека 15 од 22 (68,1%) пациенти со ССТХ имале карлична презентација, додека Гуо и неговиот тим [17] пријавиле презентација во 40 од 45 (88, 9%) од пациентите. Во една студија во која биле запишани 13 кинески деца, петмина имале карлична презентација, а други пет имале различен вид презентација [37]. Едно можно објаснување е дека инсуфициенцијата на хипофизата може да биде предизвикана од минлива аноксија на хипоталамусот при раѓање [38, 39]. Друга хипотеза е дека хипоплазија и дисфункција на предниот лобус предизвикуваат намалена секреција на хормонот, што пак предизвикува зголемена инциденца на карлична презентација [20].
Во прилог на хипоксија што произлегува од абнормално раѓање, високата преваленца на перинатални настани укажува на други етиологии на ССТХ. Едно објаснување е дека прачката може да се исече механички. Стеблото ја поврзува хипофизата со хипоталамусот преку мал отвор во мембраната села, со што е ранливо на транссекција. Друго објаснување е дека вродена хипоплазија или дисплазија на хипофизата и стеблото може да коегзистираат [28].
Генетски варијанти
Неодамна, идентификувана е нова хомозиготна несинонимна замена во генот GPR161 со користење на комплетно секвенционирање на егзомот. Двајцата родители и две непроменети деца ја имале оваа варијанта во хетерозиготна состојба, а здравата сестра имала див тип [13]. Башамбо и неговите колеги [46] идентификуваа нова хетерозиготна глупост мутација во генот ЦДОН во семеен случај на ССТХ без холопросенцефалија што покажа неонатална хипогликемија и холестаза поврзана со недостаток на ГХ, ТСХ и АЦТХ. Мутацијата е наследена од нејзината мајка, која како дете била подложена на операција за страбизам.
Перспективи
Како резултат на напредокот на биоинформатиката и технологиите за секвенционирање, секвенционирањето на следната генерација е искористено за дијагностицирање на нарушувања на Менделијан [60]. Сепак, општо е прифатено дека секвенционирањето на Сангер е најсигурен тест за потврда на мутациите, бидејќи резултатите од секвенционирање од следната генерација може да вклучуваат грешки. Покрај тоа, сегашната стратегија за анализа за секвенционирање на следната генерација се фокусира главно на лекови наменети за тумор или уникатни генетски нарушувања и не е погодна за ретки болести.
Бидејќи SSTH е случаен дефект со екстремно мала преваленца и клиничките карактеристики на пациентите во различни земји може да варираат, треба да се изградат меѓународни бази на податоци за сите документирани случаи. Примената на најсовремени генетски и биоинформатички алатки ќе биде важна за да се утврди молекуларната етиологија на ССТХ и да се помогне во дијагностицирање и лекување на ова ретко нарушување. Се предлага мултигените ефекти да играат улога во етиологијата на SSTH, а сегашните студии не даваат функционални индикации за пријавени гени. Во идните студии, тестирањето за синергетски ефекти кај животински модел ќе биде идеален избор за разбирање на патогенезата на SSTH.
заклучоци
Синдромот на хипоталамо-хипофизна матична секција е редок дефект кој се манифестира со недостаток на хипофизен хормон. Треба да се внимава во неонаталниот период и во детството да се овозможи рано дијагностицирање на ССТХ врз основа на клинички податоци и типични карактеристики забележани со МРИ испитување. Најчеста презентација на SSTH е заостанување во растот по одредена возраст. Перинаталните настани во комбинација со генетски мутации во важните ембриолошки развојни патеки како што се Wnt, Notch и Shh може да придонесат синергетски во патогенезата на SSTH. Потребни се дополнителни функционални студии за да се открие етиопатогенезата на SSTH.