Синдром на имунолошка дисрегулација, полендокринопатија, ентеропатија (IPEX) здравствено надлежни
Медицински експерт за статијата
Х-поврзано синдром на имунолошко нарушување, малапсорпција и полиендокринопатија (имунодисрегилација, полиендокринопатија и ентеропатија, Х-линк - IPEX) е ретка тешка болест. За прв пат беше опишано пред повеќе од 20 години во големо семејство, каде беше откриено наследството на сексот.
Патогенеза на Х-поврзан синдром на имунолошка дисрегулација, полендокринопатија и ентеропатија
Се покажа дека IPEX се развива како резултат на дисфункција на ЦД4 + во функциите на клетките, како што се зголемена активност на Т-клетките и прекумерно производство на цитокини. Моделот IPEX е глувчето "Scurfy" (sf). Болеста кај нив е поврзана со Х и се карактеризира со лезии на кожата, доцнење во развојот, прогресивна анемија, тромбоцитопенија, леукоцитоза, лимфаденопатија, хипогонадизам, инфекции, дијареја, гастроинтестинално крварење, кахексија и рана смрт. Кога имунолошките студии откриле зголемена активност на ЦД4 + клетки кои хиперпроизводуваат цитокини (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y и TNF-α). Во 2001 година, глувци од генот f0хр3 беа откриени кај глувци. Овој ген кодира протеин - маторица, вклучена во регулирањето на генетската транскрипција.
Генот f0xp3 одговорен за развојот на IPEX е мапиран на Xp11.23-Xq13.3 во близина на генот WASP. Специфично е изразено со редовни ЦД4 + ЦД25 + Т-клетки. Кај пациенти со IPEX, идентификувани се мутации на овој ген.
Нормално, автореактивните Т и Б клетки се подложени на елиминација за време на созревањето. Заедно со пасивните механизми на само-толеранција се вклучени во овој процес, ЦД4 + регулаторните Т-клетки (клетки) кои поддржуваат активирање на супресија на периферната Tn само-толеранција и проширување на автореактивните Т-лимфоцити. Повеќето ЦД4 + Т-клетки формално го изразуваат ЦД25.
Генот f0xp3 кој кодира скурфин протеин кој ја инхибира транскрипцијата е експресно изразен на ЦД25 + ЦД4 + р клетки во тимусот и периферијата. ЦД25 + ЦД4 + Т-клетки се популација на функционални зрели лимфоцити кои препознаваат широк спектар на „природни“ и „странски“ антигени. Отсуството на Tr во тимусот доведува до развој на автоимуни болести. Покажано е дека ЦД25 + ЦД4 + Т-клетките во периферната крв изразуваат f0xp3 и можат да го потиснат активирањето и проширувањето на другите Т-клетки. Активирањето на Т + ЦД25-ЦД4 Т-клетките со стимулирање на ТЦР предизвикува израз на f0xp3, f0xp3 + T + CD25-CD4-клетките имаат активност со иста супресија како и ЦД25 + ЦД4 + Тр ЦД25-Тр клетките може да станат ЦД25 + по антигенска стимулација.
Симптоми на Х-поврзан синдром на имунолошка дисрегулација, полендокринопатија и ентеропатија
Главните симптоми на синдром на Х-поврзана имунолошка дисрегулација и полиендокринопатија се ентеропатија едокринопатија, целијачна болест негативна ентеропатија, егзема, автоимуна хемолитичка анемија. Клиничките манифестации обично се развиваат во перинаталниот период или во првите месеци од животот. Опишани се единечни случаи на IPEX "доцен почеток" (по првата година од животот, па дури и кај возрасните).
Обично, првите симптоми на синдром на Х-поврзана имунолошка дисрегулација, полиендокринопатија и малапсорпција се дијабетес тип 1 и ентеропатија обезбедена секреторна дијареја или илеус. Кај пациенти со дијабетес, и покрај употребата на инсулин, тешко е да се постигне еугликемија. Причината за дијабетес кај IPEX е уништување на островските клетки поради воспаление, а не нивна агенеза, како што се сметаше претходно. Дијареата понекогаш се развива пред да започне хранењето и секогаш се зголемува наспроти позадината на хранењето, што често доведува до неможност за употреба на ентерална исхрана. Употребата на диета со аглиадин е, во повеќето случаи, неефикасна. Честопати, дијарејата е придружена со цревно крварење.
Други клинички симптоми на Х-поврзан синдром на имунолошка дирегулација, полендокринопатија и ентеропатија се манифестираат особено кај пациенти постари од три години. Како што е веќе наведено погоре, овие вклучуваат егзема (атопичен или ексфолијативен дерматитис), тромбоцитопенија, позитивна хемолитичка анемија од Кумбс, автоимуна неутропенија, лимфаденопатија, хипотироидизам. Кај пациенти кои не страдаат од дијабетес, често развиваат артритис, астма, улцеративен колитис, мембранозна нефропатија и интерстицијален нефрит, саркоидоза, периферна полиневропатија.
Инфективни манифестации (сепса, вклучена катетеризација, перитонитис, пневмонија, септички артритис) не се секогаш компликација на имуносупресивната терапија. Главните патогени на инфекции се Ентерококус и Стафилококус ауреус. Причините за зголемената тенденција на инфекции можат да бидат имунолошки дисрегулации и/или неутропенија. Присуството на ентеропатија и лезии на кожата придонесува за инфекции.
Заостанување на растот може да започне антенатална, а кахексијата е чест симптом на синдромот IPEX. Ока се развива од повеќе причини: ентеропатија, слабо контролиран дијабетес, зголемено ослободување на цитокин.
Најчестите причини за смрт кај пациентите се крварење, сепса, неконтролирана дијареја и компликации од дијабетес. Фаталните исходи честопати се поврзани со вакцинација, вирусни инфекции и други егзогени имуностимулаторни ефекти.
Лабораториски индекси на Х-поврзан синдром на имунолошка дисрегулација, полендокринопатија и ентеропатија
Односот на ЦД4 +/ЦД8 + подпопулации на Т-лимфоцитите во периферната крв и нормалните вредности кај повеќето пациенти. Количината на HLA-DR + и CD25 + Т клетки е зголемена. Пролиферативниот одговор на лимфоцитите кон митогени е малку намален или нормален. Стимулацијата на лимфоцитите од страна на митогени ин витро води до зголемена експресија на IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и намалена експресија на INF-γ. Кај повеќето пациенти, серумската концентрација на нормални IgA, IgG и IgM имуноглобулини само во ретки случаи откри хипогамаглобулинемија, намалено производство на специфични антитела по вакцинацијата и намалена пролиферативна активност на Т-клетките. Концентрацијата на IgE е зголемена. Често се открива еоенофилија. Автоантитела се наоѓаат кај повеќето пациенти, ова антитело на клетките на островчето на панкреасот, инсулин декарбоксилзе глутаминска киселина (декарбоксилаза на глутаминска киселина - GAD), мазни мускули, еритроцити, цревен епител, глиадин, антигени на бубрезите, тироидни хормони, кератиноци.
Хистолошки преглед открива атрофија на цревната лигавица, инфилтрација на плаки и субмукозен слој со воспалителни клетки. Воспалителна инфилтрација е присутна во многу органи. Во панкреасот - фокуси на воспаление и намалување на бројот или отсуство на островски клетки; во црниот дроб - холестаза и масна дегенерација; во кожата - инфилтрација на имуните клетки и промени карактеристични за псоријатична дисплазија; во бубрезите - тубулоинтерстицијален нефрит, фокална тубуларна аплазија, мембранозна гломерулопатија и грануларно имуно таложење во основните мембрани на гломерулите и тубулите.
Третман на Х-поврзан синдром на имунолошка дисрегулација, полендокринопатија и ентеропатија
Постојана имуносупресивна терапија, вклучително циклоспорин А, такролимус, кортикостероиди, инфликсимаб и ритуксимаб, има позитивен ефект кај некои пациенти. Долготрајната употреба на такролимус е ограничена поради токсичност. Во повеќето случаи, и покрај третманот, болеста продолжува да напредува стабилно.
Трансплантација на матични клетки е извршена само кај неколку пациенти, а достапните резултати не дозволуваат проценка на нејзината ефикасност кај синдромот IREH.