Спречува испирање со ниацин терапија

Д-р Сузана Хајнцл, Штутгарт

Зголемувањето на серумските нивоа на ХДЛ холестерол кои се прениски го забавува прогресијата на коронарната артериска болест и ги намалува кардиоваскуларните настани. Дериватите на никотинска киселина како ниацин најчесто се користат за зголемување на ХДЛ холестеролот, но овие несакани ефекти доведуваат до црвенило и чувство на топлина. Овој несакан ефект треба да се спречи со новиот антагонист на рецепторот на простагландин, ларопипрант. Тековните податоци беа презентирани на сателитски симпозиум организиран од МСД на Европскиот конгрес за кардиолог во Виена во септември 2007 година.

Бројни студии покажаа дека зголемувањето на концентрацијата на ХДЛ холестерол во серумот со ниацин или фибрати ја забавува прогресијата на коронарната артериска болест и ја намалува фреквенцијата на кардиоваскуларни настани. За секое зголемување од 1 mg/dl на HDL холестерол, ризикот од коронарна срцева болест треба да се намали за 2-3%. Според препораките на Американското здружение за дијабетес, концентрациите на ХДЛ холестерол треба да бидат над 40 mg/dl кај мажи и над 50 mg/dl кај жени.

Концентрациите на ХДЛ холестерол може да се зголемат со различни мерки:
Намалување на телесната тежина
Зголемена физичка активност
Откажете се од цигарите
Алкохол (?)

Инхибиторите на CSE ги зголемуваат нивоата на ХДЛ холестерол за 3 до 14%, фибратите за 2 до 15% и ниацинот за 10-30%. Комбинираната терапија која се состои од инхибитори на CSE плус ниацин е особено ефикасна.

Според неодамнешните откритија, ниацинот посредува во неговите ефекти преку рецепторот GPR109A, што е силно изразено од адипоцитите и имуните клетки.

Сепак, симптомите на црвенило како пропратен ефект на третманот со нијацинска граница на примена и усогласеност. 90% од пациентите третирани со ниацин добиваат црвенило, што може да биде најлошо при првата доза, но исто така се јавува хронично или со прекини и не може да се предвиди. Овој несакан ефект може да се забележи и со ретардирани препарати. Како по правило, дозата треба постепено да се зголемува со форми на бавно ослободување, понекогаш потребни се и до 12 недели додека не се постигне целната доза од 2 g/ден. Многу пациенти не се третираат со целната доза поради симптомите на црвенило.

Симптомите на црвенило, т.е. проширување на садовите во кожата, се посредуваат и преку рецепторот GPR109-A. Покрај тоа, познато е дека специфични реакции со посредство на простагландини Д2 и Е2 се вклучени во симптомите на црвенило. Ниацин ја стимулира синтезата на простагландин Д2, особено во кожата. Ова има вазодилататорен ефект главно преку рецепторите DP1. Со ацетилсалицилна киселина во доза од 325 мг или поголема, симптомите на црвенило може да се спречат, но постојаната дополнителна администрација нема смисла.

Ларопипрант (слика 1) е антагонист на рецепторот DP1 кој спречува вазодилатација предизвикана од ниацин во различни животински модели и студии врз луѓе (слика 2).

Во фиксна комбинација со ретардиран ниацин, ларопипрант во моментов се испитува како Cordaptive TM во клиничките студии. Резултатите од студијата во фаза III беа презентирани на Европскиот конгрес за кардиологија во Виена, на почетокот на септември 2007 година. Во оваа повеќецентрична меѓународна, двојно слепа, рандомизирана студија, мажи и жени со примарна хиперхолестеролемија или мешана дислипидемија беа третирани на следниов начин:

Ретардиран ниацин/ларопипрант (n = 800)
Ретардиран ниацин (n = 543)
Плацебо (n = 270)

Околу 65% од пациентите примале инхибитор на CSE.

Почетната доза на ниацин беше 1 g на ден и беше зголемена на 2 g/ден по 4 недели. Третманот траеше 24 недели.

Примарната крајна точка беше ефектот врз концентрацијата на ЛДЛ холестерол помеѓу 12-та и 24-та недела и ефектот врз симптомите на црвенило во недела 1. Секундарните крајни точки вклучуваат ефекти врз концентрацијата на ХДЛ холестерол, врз нивото на триглицерид и други параметри на метаболизмот на липидите, како и стапката на повлекување предизвикана од флеш.

Ефектите врз метаболизмот на липидите беа слични кај пациенти третирани со ниацин со и без ларопипрант.

Во комбинираната група, симптомите на црвенило биле забележани значително поретко, како во првата недела, така и во понатамошниот тек на третманот (слика 3). Во комбинираната група (10,2%), значително помалку пациенти го прекинале третманот заради симптоми на црвенило отколку во групата монотерапија (22,2%). Не е забележан случај на хепатитис или миопатија. Кај околу 1% од пациентите имало зголемување на активноста на трансаминазата повеќе од трипати поголема од нормалната вредност. Сите случаи беа асимптоматски и нормализирани по прекинувањето на терапијата. Концентрациите на глукоза во плазмата се зголемија за просек од 4 mg/dl во ниацинските групи (плацебо 0,5 mg/dl), вредноста на HbA1c се зголеми за просек од 0,2 процентни поени (плацебо 0 процентни поени).

Заклучок

Со ларопипрант, се развива нов терапевтски пристап, антагонист на рецепторот на простагландин DP1, кој може да ги намали симптомите на црвенило предизвикани од ниацин. Ова може да ја подобри усогласеноста и на крајот терапевтскиот исход кај пациенти третирани со деривати на никотинска киселина.

Веројатно ќе биде интересно дали може да се отворат понатамошни индикации за ларопипрант.

отече

Maccubbin DL, et al. Ефикасност и толерантност на липидите што го менуваат профилот на ниацин/ларопипрант со продолжено ослободување кај пациенти со примарна хиперхолестеролемија или мешана хиперлипидемија. ESC 2007, P715, Виена, од 1 до 5 септември 2007 година.

Maccubbin DL, et al. Исцрпувачки профил на ниацин/ларопипрант со продолжено ослободување кај пациенти со примарна хиперхолестеролемија или мешана дислипидемија. Научни сесии на АХА 2007 година, Орландо, 4-7 ноември 2007 година.

Тот ПП. „Добриот холестерол“: липопротеин со висока густина. Тираж 2005 година; 111: e89-e91.

Ченг К. Антагонизам на рецепторот 1 простагландин Д2 ја потиснува вазодилатацијата предизвикана од никотинска киселина кај глувци и луѓе. PNAS 2006; 103: 6682-7.

S. Offermanns, J. Paolini, „Сеопфатни решенија за третман на атеросклероза. Надвор од низок густина на липопротеински холестерол “. Сателитски симпозиум организиран од MSD како дел од ESC 2007, Виена, 4 септември 2007 година.

Ј. Паолини, Тркалезна маса на МСД-медиуми, Виена, 3 септември 2007 година.

Сл. 1. Антагонист на рецепторот на простагландин, ларопипрант