Туберозна склероза и Универзитет за ретки болести

Мариус Бембеа

Клиничка дефиниција

Туберозната склероза е наследна, мултисистемска состојба, која се карактеризира со појава на бенигни тумори наречени хамартоми, формирани од нормалните елементи на ткивото на тој орган, но растат во неорганизирана маса; овие тумори можат да се развијат во централниот нервен систем, кожата, очите, срцето, бубрезите, белите дробови, цревата, коските, забите. Некои автори ја дефинираат болеста како комплекс на туберозна склероза, токму за да се потенцира варијабилноста на клиничките знаци. Името потекнува од латинскиот „клубенот“ („оток“) и грчкиот „склерос“ (тврд) што се однесува на промените пронајдени постмртна во мозокот: задебелена, тврда, бледа конволуција. Болеста е дел од групата на невро-кожни синдроми или феоматоза (заедно со неврофиброматоза, село Стурџ-Вебер, село фон Хипел-Линдау).

Првиот кој ја пријавил болеста е фон Реклингхаузен во 1862 година, но првиот што ја опишал како болест бил Борнвил во 1880 година.

Фреквенција на болеста

Иако раните студии сугерираат дека туберозната склероза е многу ретка болест со преваленца од 1: 100,000, неодамнешните студии покажаа преваленца од 1: 5000 на возраст под 5 години и 1: 25000 за сите возрасти и поради можностите се повеќе дијагностички перформанси.

Генетски аспекти

Туберозната склероза е моногена болест со автосомно доминантно пренесување со целосна пенетрација и променлива експресивност.

Постојат два гени одговорни за синдромот. Генот TSC1 се наоѓа на хромозомот 9 (9q34) и го кодира протеинот хамартин; Генот TSC2 се наоѓа на 16-тиот хромозом (16p13.3) и го кодира крвниот протеин. Генот TSC2 е поврзан со потешки форми на болеста и би бил одговорен за 55% до 80-90% од случаите. Хамартинот и туберинот функционираат како комплекс вклучен во контролата на клеточната делба. Мутацијата на еден од двата гени доведува до губење на контролата над клеточната делба, со што се предиспонира за формирање на тумори. Тумори на лицето, со карактеристичен, симетричен аранжман на јагодичките (изглед на крилјата на пеперугата) сугерираат на можно учество, како предиспонирачки фактор, на изложување на сонце во развој на кожни тумори.

Гените TSC1 и TSC2 се гените супресори на туморот кои дејствуваат според хипотезата на Кнудсон „двоен удар на клубот“: наследна мутација (прв удар) и еден во соматски клетки (втор мозочен удар); ова исто така ја објаснува широката експресивност на болеста. Генот TSC1 се наоѓа во близина на локусот на генот на крвната група АБ0. Генот TSC2 е близу до генот вклучен во производството на полицистична бубрежна болест. Пошироките бришења на овој регион, вклучително и на двата гени (TSC1 и APKD1 соседни гени) се наоѓаат приближно. 2% од пациентите и тие ќе ги манифестираат и двете состојби истовремено (СТ и полицистично заболување на бубрезите)

Клинички знаци

Основните клинички критериуми се: асоцијација на карактеристични промени на кожата со невропсихијатриски нарушувања: напади, ментална ретардација, нарушувања во однесувањето

* подвлечените знаци се сметаат за главни

Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи

Дијагнозата на СТ е утврдена врз основа на клинички и радиолошки знаци користејќи ги следниве дијагностички критериуми:

• Дијагнозата е секако во присуство на 2 големи знаци или голем знак и два помали знаци;

• Дијагнозата е веројатно во присуство на голем знак и помал знак;

• Дијагнозата е можно во присуство на единствен голем знак или најмалку два помали знаци

Кранијална радиографија може да покаже субепендимални калцификации и КТ, а особено МНР може да покаже пери-вентрикуларни нодули и кортико-субкортикални туберкули;

Во моментов, дијагнозата е утврдена врз основа на клинички знаци, користејќи ги наведените дијагностички критериуми. Испитување на кожата, ултразвук на срцето, бубрезите, кранијален КТ, помага да се утврди дијагнозата. КТ и МРИ на черепот се методи на избор кај пациенти со сомневање за туберозна склероза, кои се карактеризираат со кортикални туберкули, субепендимални глиоми, проширување на коморите, хамартоми. Скринингот за идентификување на мутациите во двата гени е сè уште екстремно скап, затоа не е рутински.

Постојат две ситуации во кои се поставува молекуларната дијагноза:

1. повеќе лица засегнати во неколку генерации - се прави анализа на поврзаност која покажува кој од двата гени е одговорен за болеста

2. ако дете со СТ има полицистичен бубрег, може да има бришење на двата соседни гени (TSC2 и APKD1)

Генетски совет

Болеста често се јавува спорадично. Затоа, за правилно генетско советување важно е да се утврди за секоја засегната личност дали СТ е фамилијарен или е предизвикан од де ново мутација. Ова вклучува семејна историја што е можно попрецизна, како и внимателно испитување на родителите (дрвена ламба, КТ череп, фундоскопија, ултразвук или томографија на бубрег).

Ризикот од повторување е 50% во случај на засегнат родител. Ако ниту еден родител нема знаци на СТ, тогаш ризикот од повторна појава во следната бременост е сепак 2% како резултат на можниот герминативен мозаицизам кај еден од родителите.

Пренатална дијагноза

Ако е позната мутација на индексот, тогаш се индицирани анализа на хорионска вилус и генетска молекуларна анализа. Ако тоа не е можно, тогаш ултразвукот на фетусот треба да го идентификува постоењето на срцев рабдомиом; сепак, негативниот резултат на ултразвукот не го исклучува постоењето на синдромот. МНР може да открие интракранијални абнормалности во 21-та недела од бременоста.

Пациентите со делумно или умерено изразување на млада возраст може да имаат проблеми со правилна дијагноза, генетско советување (советување на семејството за еволуцијата или прогнозата и за правилна проценка на болеста).

Еволуција и прогноза

Еволуцијата е во огромно мнозинство на случаи поволна. Повремено, пациентите може да умрат ненадејно и неочекувано поради епилепсија или срцеви аритмии или поради компликации предизвикани од астроцитоми или хепатална лимфангиоматоза.

Еднаш се појавија хамартооми (обично во рано детство) стануваат поизразени со возраста; субепендималните нодули може да останат во мирување во текот на животот, но потенцијално може да се зголемат во големина и да развијат астроцитоми, ризик проценет во 6-14% од случаите; конвулзии може да се појават во раното детство, првично миоклонични, потоа грандо-напади; Промените во ЕЕГ се јавуваат кај 87% од пациентите; оние со ментален недостаток имаат напади во 100% од случаите (88% на 5 години); проблеми во однесувањето се вообичаени особено кај СТ: аутизам, дефицит на внимание, хиперактивност; може да се појават и нарушувања на спиењето.

Можности за третман, нега и следење

Не постои специфичен третман. Вообичаените терапевтски средства се:

• контрола на лекови, превентивни и лековити конвулзии (вообичаени антиконвулзиви);

• специјално образование, програми за рана интервенција, лекови за стимулација на ЦНС во случај на нарушувања во однесувањето и развојот;

• хирургија кај некои тумори;

• ласерска терапија за ангиофиброми на лицето;

• операција за ексцизија на миома на ноктите;

• третман на срцеви аритмии;

• ретко е неопходна хируршка интервенција за интракавитарни лезии кои предизвикуваат хемодинамичка опструкција.

• делумна нефректомија кога е потребно или трансплантација на бубрег

Секојдневниот живот

Очекуваниот животен век за лица со туберозна склероза е обично нормален, дури и за оние со тешки потешкотии во учењето.

---