Volanesorsen - апликација, ефект, несакани ефекти жолт список

Активната состојка Воланесорсен (Waylivra®) е антисенс олигонуклеотид кој се користи за третман на генетски потврден синдром на семејна хиломикронемија (FCS). FCS е многу ретка состојба што предизвикува сериозно зголемени нивоа на триглицерид, кои се поврзани со висок ризик од панкреатит.

апликација

Активната состојка Воланесорсен се користи за супортивен третман (покрај диета) на генетски потврден синдром на семејна хиломикронемија (FCS) со висок ризик од панкреатит кај пациенти кои не одговориле соодветно на диета и терапија за намалување на триглицериди.

Вид на апликација

Воланесорсен е одобрен на германскиот пазар како наполнет шприц и се инјектира поткожно. Активната состојка може да се инјектира во стомакот, бутовите и надворешните страни на надлактиците.

фармакологија

Фармакодинамика (ефект)

Воланесорсен, 2'-О- (2-метоксиетил) (2'-MOE) антисенс олигонуклеотид (ASO) од втора генерација, е инхибитор на аполипопротеин Ц-III (ApoC-III). Таканаречениот антисенс лек сличен на ДНК е во состојба да спречи формирање на протеини кои се вклучени во процесот на болеста или се одговорни за тоа.
Антисмислените лекови се врзуваат за специфична низа на РНК, предизвикувајќи распаѓање на РНК со дејство на природно-настанатиот клеточен ензим наречен RNase H1. Овој механизам им овозможува на антисензуните лекови селективно да инхибираат специфичен протеин поврзан со болест.

Воланесорсен се врзува многу специфично за гласникот РНК (mRNA) на ApoC-III и со тоа доведува до деградација на оваа mRNA, што дополнително го спречува преводот на ApoC-III, кој делува како инхибитор на клиренсот на триглицерид. Активната состојка е многу стабилна и има продолжен полуживот на ткивото што овозможува да се администрира со неделна инјекција. ApoC-III е протеин кој главно се формира во црниот дроб и игра централна улога во метаболизмот на триглицерид.

Како антисенс лек, воланесорсен не се метаболизира од системот CYP450 и има минимален ризик од интеракција со лекови кои се метаболизираат по овие патишта.

РНК игра централна улога во изразувањето на сите гени. Бидејќи секоја секвенца во рамките на РНК може да се препознае со комплементарно базно спарување, синтетичките олигонуклеотиди и олигонуклеотидните миметици нудат општа стратегија за контролирање на процесите поврзани со болести. Постојат два антисентни пристапи за регулирање на изразувањето со препознавање на клеточни РНК:

едножични антисенс олигонуклеотиди и
Дуплекс РНК.

Воланесорсен е пример за антисензу технологија. Во случај на FCS, функцијата на ензимот липопротеинска липаза (LPL) е нарушена, како резултат на што пациентите имаат многу високи вредности на триглицерид (> 10 mmol/l [880 mg/dl]). Како резултат, FCS е поврзан со ризик од акутен и потенцијално фатален панкреатит.

Фармакокинетика

Апсорпција

Максималните концентрации во плазмата обично се постигнуваат 2-4 часа по поткожното инјектирање. Апсолутната биорасположивост на воланесорзенот беше околу 80 проценти по единечна поткожна инјекција (но ова всушност треба да биде поголемо бидејќи беше утврдено AUC од 0 до 24 часа за да се утврди, а воланезорскиот полуживот е> 2 недели).

дистрибуција

По поткожното инјектирање, воланесорсенот брзо и широко се дистрибуира во ткивата. Волуменот на дистрибуција во стабилна состојба беше 330. Воланесорсен е предмет на високо, независно од концентрација врзување со плазматски протеини (> 98 проценти) и не е супстрат или инхибитор на P-GP, BCRP, OATP1B1 и -1B3, BSEP или OCT1 и -2 во ин витро студии.

Биотрансформација

Воланесорсен не е подлога за CYP ензимите. Се распаѓа во ткивото со ендонуклеази во пократки олигонуклеотиди, кои потоа понатаму се метаболизираат како супстрати од егзонуклеазите.
Ин витро студиите исто така покажуваат дека воланесорсен не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 и не е поттикнувач на CYP1A2, CYP2B6 и CYP2B6 и CYP2B6.

елиминација

Елиминацијата се јавува и преку метаболизмот на ткивата и преку екскреција на бубрезите. Стапката на опоравување на почетната супстанција во урината е мала (помалку од 3 проценти од поткожно администрираната доза во рок од 24 часа по инјекцијата). Матичната супстанција и метаболитите со пократок ланец (пента-, хекса- и хептамери) сочинуваат околу 26 и 55 проценти од олигонуклеотидите пронајдени во урината, соодветно. Последниот полуживот е околу 2-5 недели по поткожното вбризгување.
Во животинскиот модел, елиминацијата на воланесорсен се одвиваше многу бавно и главно преку бубрежна екскреција. Ова покажува дека брзото чистење на плазмата главно се должи на навлегувањето на ткивото. Кај луѓето, и воланесорсен и пократки метаболити на олигонуклеотиди (претежно метаболити на хептамер кои произлегуваат од бришење од 3 'или 5') биле откриени во урината.

Линеарност/нелинеарност

По единечно и повеќекратно дозирање, Cmax на воланесорсен кај здрави волонтери беше пропорционален на дозата во опсег на доза од 100 до 400 мг, додека AUC се зголеми нешто несразмерно со дозата во овој опсег. Потребни се околу 3 месеци за да се постигне стабилна состојба.

дозирање

Препорачаната почетна доза е 285 mg во 1,5 ml раствор за инјектирање даден субкутано еднаш неделно за 3 месеци. По 3 месеци, фреквенцијата на дозата треба да се намали на 285 mg на секои 2 недели.

Ако, по шест месеци од третманот, одговорот може да се класифицира како несоодветен кога бројот на тромбоцити е во нормалниот опсег, фреквенцијата на дозата може да се зголеми на 285 mg еднаш неделно. Ако поголема доза од 285 mg еднаш неделно не произведе значително дополнително намалување на триглицеридите по 9 месеци, дозата треба повторно да се намали на 285 mg на секои 2 недели.

Комплетните препораки за дозирање може да се најдат во информациите за производот.

Несакани ефекти

Следните несакани ефекти се многу чести со употребата на воланесорсен:

Тромбоцитопенија
Реакции на местото на инјектирање.

Интеракции

Не се спроведени студии за клиничка интеракција со лекови.
Клинички релевантни фармакокинетски интеракции помеѓу воланесорсен и транспортери на лекови, како и супстрати, индуктори или инхибитори на ензимите на цитохром P450 (CYP) не се очекува.

Контраиндикација

Воланесорсен не смее да се користи во:

Преосетливост на активната состојка
Хронична или каузално нејасна тромбоцитопенија (тромбоцити 9/l).

Бременост/лактација

Нема податоци за употребата на воланесорсен кај бремени жени. Студиите врз животни не укажуваат на директно или индиректно оштетување на репродуктивната способност.

Како мерка на претпазливост, лекот не треба да се користи за време на бременоста.

Мора да се донесе одлука дали треба да се прекине доењето или дали треба да се откаже од третманот со Воланесорсен или третманот да се прекине. Треба да се земат предвид придобивките од доењето за детето и придобивките од терапијата за жената.

Способност за возење

Воланесорсен нема никакво или занемарливо влијание врз способноста за возење и управување со машини.

Дополнителни информации може да се најдат во соодветните специјалистички информации.

Упатство за употреба

Контрола на тромбоцити и прилагодување на дозата

Ако бројот на тромбоцити е под 140 × 10 9/l пред да започнете со терапијата, друго утврдување мора да се изврши приближно една недела подоцна. Ако бројот на тромбоцити остане под 140 × 10 9/l на второ одредување, терапијата со Воланесорсен не смее да се започне.

По почетокот на терапијата, бројот на тромбоцити мора да се проверува најмалку на секои две недели, во зависност од утврдените вредности. Спроведувањето и следењето на терапијата мора да се прилагодат во согласност со лабораториските вредности, како што може да се најде во специјалистичките информации.

Ако терапијата е прекината поради сериозна тромбоцитопенија, мора внимателно да се разгледа дали треба да се започне со терапија, дури и ако бројот на тромбоцити повторно е ≥ 100 × 10 9/l.

Алтернативи

Инхибиторот на триглицеридите Воланесорсен треба да се смета како скок на иновација. Тој е единствениот лек до денес одобрен за третман на пациенти со фамилијарна синдром на хиломикронемија (FCS).