Абнормалности на респираторниот ланец еУниверзитет Ретки болести
Данина Мунтејан
Клиничка дефиниција
Претставува абнормалности на респираторниот ланец чија непосредна последица е дефицит на енергија на клеточно ниво, со доминантно мултисистемско оштетување на ткивата со интензивна аеробна метаболичка активност, првенствено скелетен мускул (миопатија), мозок (енцефалопатија/невропатија) и срце (кардиомиопатија).
Класификација
и. Болести предизвикани од мутации на А.Митохондријален ДН
Генетски аспекти
точки мутации во mtDNA влијаат на:
• гени неопходни за синтеза на митохондријални протеини, најчесто tRNA гени, а последицата е секундарно оштетување на сите комплекси на респираторниот ланец, освен CII (чија синтеза е кодирана на нуклеарно ниво);
• гени кои ги кодираат протеините на под-единиците на респираторниот ланец, а последицата е изолирано оштетување на синтезата на одредена негова под-единица.
Дистрибуција на мутации: хомоплазматична (слична кај сите ткива) и хетероплазма (променлива, присуство на мутантна ДНК и нормална ДНК во истото ткиво).
Фреквенција на мутации: 6 -17/100 000
Клинички синдроми - Општи карактеристики
• пренос строго на мајчината линија (бидејќи митохондриите на оплодената јајце клетка доаѓаат само од јајцето, не од спермата) на сите потомци, без оглед на полот;
• присуство на „праг“ ефект: процентот на мутантна митохондријална ДНК мора да надмине одреден праг за да се произведе клинички синдром;
• присуство на митотична сегрегација: процентот на мутантна мтДНК во ќерските клетки може да се промени за време на поделбата, што може да доведе до промени во генотипот со брзо надминување на прагот;
• млечна ацидоза е постојана;
- Масивната митохондријална пролиферација во пругастите мускули е одговорна за појавата на црвени мускулни влакна кои се типично негативни за активноста на цитохром Ц оксидаза.
на. С.индромул МЕЛАС(Митохондријална енцефалопатија со млечна ацидоза и С.oc)
хетероплазматска точка на мутација на mtDNA, во над 80% од случаите е присутна мутацијата A3243G на генот на митохондријалната tRNA (tRNA (Leu) (UUR)).
• почеток на болеста околу 15-годишна возраст со манифестации од типот на енцефалопатија (главоболка од мигрена, повраќање, епизоди на мозочен удар со синкопа, хемиплегија, губење на слухот);
• миопатија во 5-та деценија од животот, астенија и нетолеранција кон вежбање;
• дистална сензорна полиневропатија со парестезии и хипорефлексија
• кардиомиопатија во 15% од случаите
• млечна ацидоза, зголемени нивоа на CK во серумот, намалена активност на CI и CIV комплекси, кортикални мултифокални лезии на МНР, нормален ЕМГ или присуство на миопатија.
Клиничкиот тек на болеста е многу променлив, од асимптоматски случаи со нормален ран развој до прогресивна мускулна астенија, млечна ацидоза, когнитивна дисфункција, епилептични напади, епизоди слични на мозочен удар, енцефалопатија и предвремена смрт.
Тековните терапевтски опции за овој синдром се администрација на антиоксиданти, супстрати и кофактори на респираторниот ланец во форма на витамини, иако досега не се забележани значителни придобивки со овие методи.
б. С.индромул ИТосум
синдром предизвикан од точкасна мутација на mtDNA поврзана со повеќекратни недостатоци (на CI, CII, CIII), со драстично намалување на производството на ATP на митохондрија.
• почетокот на болеста е најчест во првата година од животот со епизоди на атаксија, повраќање и синдром на хипервентилација;
• манифестации на енцефалопатија со вербален и моторен дефицит (спастицитет, респираторни нарушувања), дистонија, губење на слухот и/или видот;
• периферна невропатија со намалена брзина на спроводливост на нервите секундарна на аксонската демиелинизација.
Лабораториска дијагноза
- преовладувачка млечна ацидоза на ниво на CSF (во споредба со крвта), недостаток на цитохром оксидаза при биопсија на мускулите, спонгиформни лезии, билатерални фокални, симетрични на МНР.
Болеста еволуира со прогресивна интелектуална и моторна регресија, смртта се јавува приближно. 2 години од почетокот на болеста.
в. С.индромул ИТХ.А.N (наследна оптичка невропатија Лебер)
Синдром кој се карактеризира со присуство на неколку точки мутации на mtDNA, сите влијаат на гените на комплексот на респираторниот ланец, а најчести се: G11778A, G3460A и T14484C.
• почетокот на болеста, што е почеста кај мажите, е околу 30-годишна возраст со губење на видот (честопати единствената манифестација на болеста);
• Губењето на видот е безболно, прогресивно, со променлива еволуција во зависност од тежината на мутациите, или со закрепнување на визуелниот дефицит или слепило со атрофија на оптичкиот нерв;
• придружни манифестации: кардиомиопатија со синдром на преексцитација, дистонија или спастична парапареза.
Други клинички синдроми поврзани со точкасни мутации на mtDNA се: NARP синдром (невропатија, атаксија и ретинитис пигментоза), кардиомиопатии и детски енцефалопатии итн.
II. болестимитохондрија предизвикана од мутации на А.Нуклеарен ДН (на пр. синдром MNGIE - миопатија, невропатија, гастроинтестинално нарушување, енцефалопатија; прогресивна надворешна офталмоплегија)
III. Дефекти во интергеномската комуникација: Мутации на нуклеарната ДНК кои ја менуваат контролата на репликацијата/експресијата на митохондријалниот геном што доведува до повеќекратно бришење на mtDNA или намалување на mtDNA.
Бидејќи мутациите на mtDNA ја намалуваат главната митохондријална функција, дишењето и генерацијата на АТП, метаболичката терапија за овие болести има за цел да ја стимулира оксидативната фосфорилација преку администрација на кофактори на респираторен ланец како што се сукцинат и коензим Q поврзани со програми за обука и физичко закрепнување. дека, на долг рок, тие можат да го подобрат квалитетот на животот на овие пациенти.