EFNS Водич за третман на невромускулни автоимуни болести -
Клучни зборови: мијастенија гравис, миастеничен синдром Итон-Ламберт, невромускулно преносливи болести, невромиотонија
ГЕНЕРАЛИТ.ХмÞи Ии ОБИЕ.активни
Болести со невромускулен пренос (НМТ) од автоимуна природа се прилично ретки состојби, но со висок степен на попреченост. Мијастенија гравис (МГ) е предизвикана од автоантитела насочени против рецепторите на ацетилхолин кај невромускулниот спој (AChR). Автоимуниот напад на моторната плоча предизвикува слаб невромускулен пренос и последователна мускулна слабост. Миастеничен синдром Итон-Ламберт (ЛЕМС) е предизвикан од антитела насочени против напонски затворени канали на калциум (VGCC) лоцирани на пресинаптичката мембрана на невромускулниот спој. Овие антитела го инхибираат ослободувањето на ацетилхолин во синаптичкиот расцеп, што доведува до слаб невромускулен пренос и мускулна слабост. Невромиотонија (хиперексцитабилност на периферниот нерв, синдром Исак) е предизвикана од антитела насочени против напонски затворени канали на калиум (VGKC), што предизвикува спонтана и континуирана хиперексцитабилност и хиперактивност во напречниот мускул, што клинички се преведува во крути грчеви и мускулни грчеви.
Разбирањето на патофизиолошките механизми на невромускулна и автоимуна трансмисија ја зголеми можноста за развој на нови терапевтски можности. Затоа, во моментов, невромускулните болести се лекуваат и имаат добра прогноза. Методи на лекување што се користат во други автоимуни заболувања со патогенеза слична на невромускулна болест се применети во вторите. Иако стратегиите за терапија растат со разјаснување на неврофизиолошките патологии, тие се базираат главно на клиничко искуство. Во овој труд ја разгледавме литературата за третман на автоимуни невромускулни болести и упатствата во медицината базирана на докази.
М.А.ТериЕ. Ии ЈАСТ.ОДЕ Стратегија пребарување
Документарецот е направен во МЕДЛАЈН 1966-2004 и
АМБАСАДИ 1966-2004 според следниве термини: 1 - мијастенија; 2 - мијастенија гравис; 3 - Итон-Ламберт; 4 - миастеничен синдром Итон-Ламберт; 5 - невромиотонија; 6 - синдром на Исак. Услови 1-6 беа комбинирани со поимите: 7 - третман; 8 - лекови; 9 - терапија; 10 - контролирано клиничко испитување; 11 - рандомизирано клиничко испитување; 12 - клиничка студија; 13 - повеќецентрична студија; 14-мета-анализа; 15 - вкрстени студии; 16 - тимектомија; 17 - имуносупресија.
Вклучени се и статии на англиски јазик во ЦЕНТРАЛ (Централен регистар на контролирани испитувања на Кокрајн) поврзани со управување со терапија со невромускулна болест. Беа разгледани написите напишани на англиски јазик што може да се проценат според упатствата на EFNS.
Користени се информации од пациенти или други волонтерски организации и постоечки упатства за третман (вклучително и оние од Американската академија за неврологија).
Кохреин податоци од завршени или тековни проекти за третман на Итон-Ламберт синдром, имуносупресивна терапија кај мијастенија гравис, употреба на имуноглобулини во МГ, плазмафереза во МГ, поврзаност помеѓу кортикостероидна терапија и тимектомија кај МГ.
Методи за постигнување консензус
Четири члена на авторскиот комитет ги подготвија деловите од овој труд и принципите на третман на ГМ, миастеничен синдром Итон-Ламберт и невромиотонија. Евиденцијата беше класифицирана од I до IV и препораките од ниво А до Ц, според шемата утврдена со упатствата на EFNS [1]. Кога беа достапни само докази од Класа IV, комитетот препорача совети како што се - препораки за добра медицинска пракса - „поени за добра пракса“. Изјавите беа разгледани и собрани во единствен документ, кој постојано се прегледуваше се додека не беше постигнат консензус.
конфликти од интерес
јасС.ТенијаА. ГРА.СОН
Мијастенија гравис (МГ) се карактеризира со флуктуирачка слабост на скелетни мускули со ремисии и егзацербации [2]. Кај 85% од пациентите со МГ, болеста е предизвикана од антитела кон рецептори на ацетилхолин (АхР) лоцирани на постсинаптичката мембрана на невромускулната раскрсница кои влијаат на преносот на импулсот на ова ниво и уништувањето на моторната плоча. Од 15% од пациентите кои ги немаат овие АхР антитела, 20-50% имаат антитела MuSK, насочени против специфична мускулна тирозин киназа [3]. Останатите пациенти, најверојатно, имаат антитела насочени против непознати антигени на невромускулната раскрсница. МГ е тесно поврзана со патологенезата на тимицата. 15% од пациентите со МГ имаат тимусен тумор и често имаат антитела насочени против дополнителни антигени на пругастите мускули, како што се рецептори на титин или рианодин [5]. Овие антитела се почести кај пациенти со тимоми и тешка МГ и се сметаат за корисни маркери за овие состојби [6,7]. 60% од пациентите со МГ имаат тимична хипертрофија, особено млади жени, во споредба со пациенти со почеток на болеста над 50 години кои имаат нормален или атрофичен тимус.
Во минатото, мијастенија често предизвикуваше хронична и тешка попреченост и прилично висока смртност. Во моментов, поради подобрувањето на терапевтските стратегии и интензивната нега, прогнозата и очекуваното траење на животот се приближуваат до нормалното [8].
Т.Р.натудобностнето симпртоматив
Инхибитори на ацетилхолинестераза (од кои Пиридостигмин е најчесто користен) ја инхибираат литизата на ацетилхолин (Ах) на невромускулната раскрсница, што ја зголемува достапноста на Ах за стимулирање на рецепторите на Ах (АхР) и со тоа го олеснува преносот на импулсот во моторната плоча и понатамошна контракција на мускулите. Овие препарати се дел од симптоматскиот третман и се користат на почетокот на болеста (кај пациенти ново дијагностицирани со ГМ) и во лесни, бавно прогресивни форми, особено очни.
Овие лекови обично се толерираат во стандардни дози до 60 mg поделени во 5 дневни дози. Несаканите реакции се предизвикани од зголемување на концентрацијата на Ах во мускаринските и никотинските синапси. Најчестите мускарински ефекти се гастроинтестинална хипермотилност (епигастралгија, дијареја), зголемено потење, зголемени бронхијални и гастроинтестинални секрети [9,10] и брадикардија. Најважниот никотински несакан ефект е мускулните фасцикулации и грчеви.
Нема рандомизирани студии контролирани со плацебо на овие лекови, но извештаите на случаи, серии на случаи и клиничко искуство покажуваат дека тие имаат значителен клинички ефект (докази од Класа IV).
Комитетот одлучи дека антихолинестеразите треба да бидат медицински производи од прва линија во сите форми на ГМ (Класа на докази IV).
Оптималната доза се одредува со рамнотежа помеѓу клиничкото подобрување и негативните ефекти и може да варира со времето и придружните лекови. Постои извештај за дополнителниот ефект на интраназно администриран пиридостигмин, иако овој препарат не е комерцијално достапен [11] (доказ од класа III).
Друг симптоматски агенс, Ефедрин, кој го зголемува ослободувањето на Ах, има послабо дејство и повеќе несакани ефекти од Пиридостигмин [12] (докази од класа III). Пиридостигмин е префериран од Ефедрин при симптоматски третман на ГМ (препорачано ниво Ц).
3,4-Диаминопиридин го ослободува Ах од крајниот дел на нервот и се користи за лекување на синдромот Итон-Ламберт. Во двојно слепа студија, плацебо контролирана студија, овој лек се покажа како ефикасен кај пациенти со вродена (наследна и неимунолошка) мијастенија гравис. Пациентите со малолетничка МГ не одговориле [13] (докази од класа III). Производот не се препорачува за пациенти со автоимун МГ, иако може да биде корисен во некои форми на вродена мијастенија гравис (препорачано ниво Ц).
Т.Р.натудобностнето имуномодулаторитаР.
Терапијата со МГ има за цел да го потисне производството на антитела или нивните ефекти. Целта на имунотерапија е да предизвика и одржува ремисија. Пациенти со МГ и тимома или оние со анти-титин или анти-RyR антитела обично имаат сериозно заболување [6,14] (доказ од класа III) и затоа им е потребен поагресивен третман (препорака за ниво Ц - но тоа е).
Повеќето студии за третман со ГМ се недоволни. Не е можно да се знае колку пациенти имале тимоми и не е можно да се извлечат од податоците од студијата - на раката за третман - колку од пациентите имале тимоми, а колку не. Не е познато колку од нив имале тимом кај неоперирани пациенти.
Во студиите спроведени пред 1980 година, не е познато колку пациенти имале АХР, а колку не, а анти-МУСК антитела биле откриени неодамна. Нема контролирани или потенцијални студии за имуносупресија кај деца и адолесценти. Досегашните податоци сугерираат дека секој имунолошки подтип на ГМ има различен клинички спектар на клинички манифестации и асоцира на различни тимични патологии кои мора да се земат предвид при одредувањето на оптималниот третман.
фалсификувањеѓдР.дzна
Антителата може да се отстранат од серумот на пациентите со филтрација на мембраната или центрифугирање. Почетокот на клиничкото подобрување се јавува во првата недела и трае 1-3 месеци. Краткорочните придобивки од плазмаферезата беа разгледани од Гајдос [15] кој заклучи: „Нема соодветни рандомизирани студии, но многу серии на случаи пријавуваат краткорочни придобивки од плазмаферезата во МГ, особено во мијастеничната криза“. Бројни извештаи ја поддржуваат оваа изјава [16-18] (класа IV). Консензусот за НИХ од 1986 година утврди дека „плазмаферезата е корисна кај пациенти со МГ пред тимектомија и постоперативно“ и дека „може да има вредност за ублажување на симптомите за време на периодот на започнување на имуносупресивна терапија и во мијастенична криза“ (класа IV доказ). Плазмаферезата се препорачува во тешки случаи за индукција на ремисија и за подготовка за операција (препорака за ниво Б).
Постои извештај за повторна употреба на плазмафереза подолго време кај огноотпорен ГМ. Не се докажани долгорочни корисни ефекти на плазмаферезата во комбинација со имуносупресија во споредба со имуносупресија во монотерапија [19] (докази од класа II). Резимето на Кокрајн заклучува дека: „нема соодветни рандомизирани студии за да се утврди дали плазмаферезата ја подобрува долгорочната прогноза на МГ“ [15] (докази од класа I). Затоа, плазмаферезата не се препорачува за долгорочна имуносупресија во МГ (препорачано ниво Б).
Администрирани имуноглобулини вотнаВ.Енос
Интравенозните имуноглобулини имаат позитивен ефект во неколку студии за акутната фаза на МГ [20] (докази од класа IV). Тие се користат за истите индикации како плазмаферезата: брза прогресивна болест, подготовка на тешки пациенти за тимектомија и адјуванс при минимизирање на долгорочни несакани реакции на имуносупресивна терапија [21]. Една неодамнешна студија за Кокрајн ја спореди ефективноста на IgIv со плазмафереза, други терапии или плацебо. Заклучокот беше дека нема значителни разлики помеѓу IgIv и плазмаферезата во третманот на ГМ егзацербации. Не-рандомизирани студии покажуваат дека тие имаат еднаква ефикасност во овие ситуации [22] (доказ од класа I) (препорака за ниво А). Две мултицентрични рандомизирани студии сугерираат дека, иако ефикасноста е еднаква, IgIv има пониски несакани ефекти. Затоа, тие се претпочитаат [23] (докази од класа I). Контролираната студија за Гајдос користела помал вообичаен волумен на плазма за плазмафереза за третман на напади на МГ и заклучокот беше дека клиничкото подобрување се случило предоцна за да може правилно да се утврди која терапија е поефикасна. Објавени се апстракти (но не и extenso) во кои се споменува дека плазмаферезата би дејствувала побрзо во мијастеничната криза.
Во лесни до умерени форми на ГМ, нема разлика помеѓу IgIv и плацебо по 6 недели. Во благи егзацербации, не беа пронајдени разлики помеѓу IgIv и Метилпреднизолон. Контролирани-рандомизирани студии не покажаа значително долгорочно функционално подобрување преку повторна употреба на IgIv во умерени или тешки форми на МГ [22] (доказ од класа I).
Клиничкото искуство, сепак, сугерира дека IgIv може да биде корисен кај пациенти со тешки форми на ГМ кои не реагираат на максимални дози на стероиди или имуносупресиви.
Временски моментомија
Постојат неколку хируршки техники за тимектомија: тотална или делумна стернотомија, транс-цервикална или торакоскопска. Нема рандомизирани контролирани испитувања за тимектомија кај МГ. Тешко е да се направи споредба помеѓу резултатите од различните хируршки техники. Сепак, тимектомијата е честа кај МГ и кај пациенти со тимом и со тимом. Постоперативното клиничко подобрување се случува со месеци или години, што го отежнува разликувањето на ефектите на тимектомијата од имуносупресијата (обично се практикува истовремено). Во контролирана студија, беа добиени стапка на ремисија од 34% и стапка на подобрување од 32% по тимектомија, во споредба со 8% и 16%, соодветно, кај пациенти без операција [24] (докази од III класа) За да може да се изврши тимектомија, пациентот со ГМ мора да биде во стабилна клиничка фаза на болеста. Периоперативниот морбидитет е многу низок и се состои од проблеми поврзани со лузни, бронхопневмонија, оштетување на френичен нерв, нестабилност на градната коска по трансстернални процедури.
Осерман) со тимектомија имале 3,7 пати поголема веројатност да постигнат ремисија отколку оние без тимектомија (стр