Фатални сигнали - Университ; т Хајделберг
Молекуларен прекинувач ја следи благосостојбата и несреќата на клетките на црниот дроб
од Надја Мејндл-Бинкер и Стивен Дули
Црниот дроб е најголемиот, најважниот и најсложениот метаболички орган во телото. Исполнува повеќе од 500 различни задачи, од кои некои се неопходни за опстанок: на пример, складира хранливи материи, синтетизира протеини и ги разградува токсините. Континуираната злоупотреба на алкохол го оштетува црниот дроб и е една од најчестите причини за хронични заболувања на црниот дроб: Во Германија, заболувањата на црниот дроб предизвикани од алкохол беа десеттата водечка причина за смрт кај мажите во 2005 година.
Патолошките промени во црниот дроб започнуваат со масно ткиво на црниот дроб и воспаление. Како што напредува болеста, високо специјализираното ткиво на црниот дроб се заменува со нефункционално сврзно ткиво (фиброза). Црниот дроб првично се зголемува пред да се намали и стврдне со својата трнлива и нодуларна површина (цироза). Резултатот е драматично губење на функцијата на органот. Малиген карцином на клетките на црниот дроб често се развива врз основа на цироза на црниот дроб. Тој е еден од петте најчести тумори кај мажи ширум светот.
Хепатална фиброгенеза, патолошко зголемување на сврзното ткиво во црниот дроб, е одлучувачки чекор на патот кон цироза или рак на клетките на црниот дроб. Истражувањата во клеточните и молекуларните механизми кои промовираат фиброза имаат големо значење при развивање на нови дијагностички тестови и лекови.
Ултразвук и крвни тестови традиционално се користат за дијагностицирање на заболување на црниот дроб. Мерењата на вкочанетоста на црниот дроб, т.н. фиброскани, исто така може да се користат успешно. Сепак, златниот стандард за дијагноза е сè уште отстранување на ткивото (биопсија). Но, дури и ова, особено во раните фази, не може да гарантира дека ќе се открие оштетување на црниот дроб. Со цел да се утврди степенот на оштетување на црниот дроб и да може да се направи предвидување на ризик за секој пациент, потребно е да се продолжи со подобрување на дијагностичките методи. Ова е единствениот начин да се зголеми успешноста на третманот.
Црниот дроб може да се обнови многу добро под одредени околности. Сепак, мора да се запомни дека трансплантацијата на црн дроб во моментов е единствениот начин за лекување на откажување на црниот дроб. Во спротивно, завршува со смрт на засегнатото лице. Поради големиот регенеративен капацитет, обично е доволно да се трансплантира една половина од црниот дроб. Ова ги прави можни донациите за живот од членови на семејството или други соодветни донатори. Сепак, донаторските органи се генерално достапни само во ограничен обем.
Затоа постои голема потреба за нови терапии. За нивниот развој, потребно е детално да се проучат молекуларните механизми кои лежат во основата на заболувањето на црниот дроб. Тоа е целта на нашата работна група „Истражување на молекуларен алкохол“ на Медицинскиот факултет Манхајм на Универзитетот во Хајделберг.
Црниот дроб се состои од околу 60 до 70 проценти од клетки на црниот дроб (хепатоцити) и околу 30 до 40 проценти од клетки од различно потекло, на пример, епителни клетки на жолчните канали, фибробласти, клетки Купфер, синусоидни ендотелијални клетки, природни клетки убијци на црниот дроб и хепатални elвездени клетки (HSCs) ) Алкохолот го оштетува сложениот орган на два начина
.
3. Алкохолот директно ги оштетува функционалното ткиво, паренхимот и црниот дроб. И преку таканаречените реактивни видови кислород. Кога алкохолот влегува во црниот дроб, ензимите го распаѓаат. Резултирачките производи за деградација ја ставаат клетката во познат како оксидативен стрес, кој ги оштетува клетките на црниот дроб. Тие починаа. Со тоа се ослободуваат гласнички супстанции кои го водат процесот на хепатална фиброгенеза, а добиената рана се заменува со сврзно ткиво и се лузни.
4. „Трансформирачки фактор на раст“, TGF-ß скратено, е најважната гласничка супстанција во хепаталната фиброгенеза. Тоа природно посредува во многу клеточни процеси и е вклучено, на пример, во клеточната делба или во специјализацијата на клетките. Суштината на гласникот, исто така, игра улога во таканаречената програмирана клеточна смрт (апоптоза), „самоубиство“ на клетките по неповратно оштетување.
TGF-hard тешко се наоѓа во здравиот црн дроб. Кај црниот дроб оштетен од алкохол или други штетни материи, гласнината на супстанцијата прво се активира како „добро момче“ како дел од процесот на заздравување на раните - во акутни ситуации ова е неопходност за зачувување на органи.
TGF-ß се врзува за комплекс на рецептори на молекулите на површината на клетките на црниот дроб и активира неколку сигнални патишта (детална илустрација на горната графика). Најважни се таканаречените патеки за сигнализација Smad. Тие завршуваат со формирање на протеински комплекс кој ја контролира активноста на бројни гени на целите. Алтернативно, TGF-ß исто така ги активира „патиштата без сигнали на сигналот“. Тие исто така го прошируваат спектарот на физиолошки TGF-ß одговори.
Преносот на сигналот кој е засилен на овој начин му овозможува на TGF-ß суштински да го промени протеинскиот состав на клетката, а со тоа и нејзината функција. Ако црниот дроб е трајно оштетен од злоупотреба на алкохол или хронична вирусна инфекција, сигналниот пат на TGF-in во клетките на црниот дроб е трајно активен: гласничката супстанца станува „лошото момче“ што предизвикува се повеќе лузна на органот - основен проблем на хепатална фиброгенеза.
Најважниот медицински совет за заболување на црниот дроб поврзан со алкохол е апсолутно да се избегнува алкохол. Другите правила на однесување, исто така, можат да имаат позитивен ефект врз текот на хроничното заболување на црниот дроб: Пациентите треба да обрнат внимание на нивната нормална тежина, нормалните вредности на липидите во крвта и строгата контрола на дијабетесот. Болеста на црниот дроб предизвикана од вируси на хепатит Б или хепатит Ц може да се третира со антивирусни лекови. Терапијата со овие лекови што го инхибираат вирусот досега беше успешна само во одредена мерка, бидејќи активните состојки не можат целосно да ги елиминираат вирусите. Се надеваме дека во иднина ќе може да се користат таканаречени дополнителни терапии кои имаат антиинфламаторно или антифиброгенско дејство.
Новите молекуларни терапевтски пристапи, погодни за лекување на хронично оштетување на црниот дроб, произлегуваат од деталното разбирање на хепаталната фиброгенеза. Можни цели за нови лекови се, на пример, молекулите кои промовираат фиброгенеза. Намалување на оксидативниот стрес може да се постигне со антиоксиданти (флавоноиди, токоферол). Клеточните гласнички супстанции вклучени во фиброгенезата може да се блокираат со соодветни активни супстанции или миофибробластите да се елиминираат.
Како важна гласничка супстанца што промовира фиброгенеза, TGF-ß е потенцијално најважната цел на молекуларните терапии. Во моментов се тестираат разни стратегии за блокирање на сигналната патека TGF-. Некои пристапи имаат за цел да ги инхибираат TGF-ß рецепторите или активноста на TGF-ß рецептор киназата, важен ензим активен во сигналниот ланец. Исто така, може да се замисли блокада на сигналните патишта на Смад од физиолошки противници (како што е Смад 7). Користејќи го антагонистот Смад 7, неодамна успеавме да користиме пристап за генетска терапија за да го забавиме текот на фиброгенезата кај стаорци и глувци со фиброза на црниот дроб.
Доколку претходните претклинички студии продолжат да бидат успешни, се планира да се процени медицинската корист од блокадата на TGF-in и кај луѓето. Инхибицијата на ефектите на TGF-ß може да донесе нови мерки за ефективен третман на хронично заболување на црниот дроб.
Не треба да се игнорира виталната задача на "доброто момче" TGF-ß во заздравување на акутно оштетување на црниот дроб. Важно е да се знае точно во кој момент од текот на болеста треба да се инхибира сигналната патека TGF-be и во која доза може да се администрира инхибитор. Овие два важни аспекти се во фокусот на нашата работа.
Понатамошното распаѓање на разгранетите патишта за сигнализација на TGF-and и нивното доделување на чекори за промовирање на болести ветува нови нови дијагностички и терапевтски пристапи. Идеално, може да се идентификуваат дијагностички маркери специфични за пациентите и да се развие терапија прилагодена на секој поединечен пациент (персонализирана медицина).
Долгорочната цел на нашето истражување е да им дадеме на пациентите со црн дроб шанса за лекување и преживување и да им помогнеме да водат здрав живот.
Од април 2004 година, професорот Стивен Дули е раководител на делот „Истражување на молекуларен алкохол во гастроентерологија“ во Медицинската клиника на Медицинскиот факултет од Манхајм, Германија. Пред тоа тој истражуваше во RWTH Ахен. Во 2003 година, неговата истражувачка работа беше наградена со наградата Габор Шаш на Германското друштво за клиничка хемија и лабораториска медицина.
Контакт: [email protected]
Д-р Надја Мејндл-Бинкер моментално ја извршува својата работна група во работната група на професорот Дули на тема „ТГФ-сигнал за трансдукција и хепатоцелуларен карцином“ и добива грант за Шлибен-Ланге од Министерството за наука, истражување и уметност од Баден-Виртемберг за две години поддржан од Европскиот социјален фонд. Наџа Мејндл-Беинкер докторирала на Рурскиот универзитет Бохум на тема „Пероксизомална биогенеза“ и потоа извршила истражување на Универзитетот во Стокхолм.