Миелодиспластичен синдром (МДС) - Симптоми, дијагностика, терапија со жолт список

Терминот миелодиспластичен синдром (МДС) опфаќа хетерогена група на клонални хематопоетски нарушувања од непозната причина. Околу една третина од болестите се развиваат во леукемија. Пациентите може да имаат клинички манифестации на анемија, тромбоцитопенија и/или неутропенија.

Миелодиспластичен синдром (МДС): Преглед

МДС, миелодисплазија, порано исто така: притаена леукемија или пред-леукемија

дефиниција

Терминот миелодиспластичен синдром (МДС) опфаќа хетерогена група на клонални хематопоетски нарушувања од непозната причина, кои често се јавуваат кај популацијата што старее. За сите форми на болеста се карактеризираат со една или повеќе цитопении на периферната крв. Клетките на коскената срцевина имаат необична морфологија и созревање (дисмиелопоеза), што доведува до неефикасно производство на црвени и бели крвни клетки и тромбоцити.

Миелодиспластични синдроми (МДС) се клонални заболувања на хематопоетските матични клетки, кои се карактеризираат со дисплазија на клетките на крвта и коскената срцевина со хематопоетска инсуфициенција и зголемен ризик од развој на акутна миелоидна леукемија. Главниот наод е обично анемија, честопати и би- или панцитопенија.

Коскената срцевина е често нормо- или хиперцелуларна, хипоцелуларна во приближно 10% од случаите. Знаци на дисплазија во еден или повеќе редови на клетки се дијагностички важни. Најмалку 10% од клетките по ред мора да имаат јасни знаци на дисплазија за да се постави дијагноза на МДС.

Пациентите со МДС можат да имаат клинички манифестации на анемија, тромбоцитопенија и/или неутропенија. Кај некои пациенти, МДС е индолентна болест; други пациенти развиваат значителни цитопении. Како резултат на компликации (на пример, крварење и инфекција) се одговорни за скоро целата смртност поврзана со МДС. Околу 30% од МДС болести се агресивни и се претвораат во акутна форма на леукемија.

Во сегашната класификација на СЗО од 2016 година, група на мешани миелодиспластични-миелопролиферативни неоплазми се разликува од чистата МДС.

Епидемиологија

Со инциденца од приближно 4,5/100 000 жители годишно, МДС се меѓу најчестите малигни хематолошки заболувања. Од 70-годишна возраст инциденцата се зголемува на> 30/100,000 жители. Средната возраст на појава е околу 75 години. Само 10% од пациентите се помлади од 50 години. Womenените се малку помалку погодени од мажите.

причини

Етиологијата на МДС е позната само во 15% од случаите. Следните индивидуални фактори, самостојно или во комбинација, треба да го промовираат развојот на МДС:

Зрачење и/или хемотерапија (10%); Особено, третманот со алкилирачки агенси во комбинација со терапија со зрачење (на пример, за лимфом) е поврзан со ризик од појава на МДС како секундарна неоплазма (секундарна МДС).
Долгорочна професионална изложеност на супстанции што содржат бензен или други органски растворувачи
високо ниво на радиоактивно зрачење
Наследна предиспозиција е забележана во 30% од детските случаи.

Патогенеза

Постепената акумулација на геномско оштетување, како што се хромозомските аберации, мутациите на ДНК-точката и епигенетските промени во хематопоетските матични клетки, се чини дека играат каузална улога во патогенезата на МДС. Се претпоставува дека ова води до избор на малигни матични клетки кои се повеќе клонално ја колонизираат коскената срцевина со своите прогениторни клетки и ја дислоцираат здравата хематопоеза. Ова на крајот се манифестира во неефикасна хематопоеза во коскената срцевина со соодветни цитопении во периферната крв, и покрај хиперцелуларната коскена срцевина.

Во последната деценија, покрај бројните хромозомски промени, главно точки мутации во гените на апаратот за спојување (на пр. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), регулаторите на епигенетските модификации (на пр. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2 ) и идентификувани од факторите на транскрипција (на пр. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2). Барем една од претходно познатите повторливи мутации може да се открие во приближно 90% од сите пациенти со МДС.

Почетната експериментална работа во последниве години покажа дека генетското оштетување само во областа на стромата на коскената срцевина може да биде доволно за производство на МНД фенотип.

Понатамошни патогенетски аспекти на МДС се нарушени или зголемена тенденција на апоптоза на зреење на прогениторни клетки и имуномодулаторни процеси.

Симптоми

Симптомите на МДС зависат од засегнатите крвни клетки.

Недостаток на црвени крвни клетки (анемија) се манифестира во:

Ограничување на квалитетот на животот и перформансите
Диспнеа, особено за време на напор, општа физичка слабост, трчање на срцето и главоболка
Симптоми на срцева или цереброваскуларна инсуфициенција или коронарна срцева болест (може да се влоши)
Визуелни нарушувања или состојби на конфузија
Бледило на мукозните мембрани (хемоглобин [Hb] претежно под 10 g/dl) и креветот на ноктите
Неспецифични поплаки, како што се губење на апетит и гастроинтестинални поплаки
Замор

Со недостаток на леукоцити (леукопенија/неутропенија) се појавуваат периодични инфекции, особено на бронхијалниот систем.
Нарушувања на коагулацијата и крварење (ретко) се должи на недостаток на тромбоцити и се манифестираат во:

Петехии
Крварење на непцата
Хематоми по мала траума
тешко крварење, на пример, гастроинтестинален тракт, во областа на долниот уринарен тракт, во мрежницата или во централниот нервен систем (кај 10% од пациентите)

Дијагноза

Почетна дијагноза

Воспоставените методи за дијагностика на МСД вклучуваат

Исклучување на бројни диференцијални дијагнози
Крвна слика
Диференцијална крвна слика
Преглед на коскена срцевина

Во случај на несигурна дијагноза, особено идиопатска цитопенија со неопределено значење (ICUS) или идиопатска дисплазија од непознато значење (IDUS) со нормален кариотип, анализа на соматски мутации и проточна цитометриска анализа на клетките на коскената срцевина може да биде корисна. Стекнати мутации, особено кај гените вклучени во епигенетска регулација и ремоделирање на хроматин (TET2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, EZH2), во спојување пред-mRNA (SF3B1, SRSF2, U2AF1), во транскрипција (TP53, RUNX1, (II) (III)) и се вклучени во трансдукцијата на сигналот (на пр. NRAS, CBL) се јавуваат кај повеќето болести на МДС и може да докажат клонална болест.

СЗО го разви следниот систем на класификација (2016) за различните форми на МДС врз основа на клинички карактеристики, откритија на периферна крв и коскена срцевина и цитогенетски анализи:

Класификацијата FAB разликува пет подвидови MDS:

Огноотпорна анемија (РА)
Огноотпорна анемија со прстен Сидеробласт (РАРС)
Огноотпорна анемија со вишок на експлозии (РАЕБ)
Огноотпорна анемија со вишок на експлозии во трансформација (RAEB-T)
Хронична миеломоноцитна леукемија (CMML)

контрола на процесот

Покрај редовната крвна слика, се препорачува дополнителен преглед на коскена срцевина ако постои сомневање за прогресија или пред планираната куративна терапија. Редовната (годишна) изведба на преглед на коскена срцевина (обично само со аспирација на коскена срцевина) во моментов се користи со предност на рано откривање на пр. Б. клонална еволуција, но исто така и со неповолна положба на (нискиот) товар за пациентот дискутирано контроверзно. Наодите на коскената срцевина редовно се проверуваат како дел од клиничките студии и во центрите за МДС.

Критериумите за одговор за лекување на МДС се засноваат на препораки од меѓународна работна група што дефинира два вида одговори:

Одговори на третмани насочени кон промена на текот на болеста (главно трансплантација на алогени матични клетки, интензивна хемотерапија):
o целосна ремисија
o делумна ремисија
o стабилна болест
o прогресија на болеста
Подобрување на цитопенија ("хематолошко подобрување") во една, две или три линии (еритроидни, тромбоцитни и неутрофилни реакции), но без очигледен ефект врз прогресијата на болеста

терапија

Претежно напредната возраст и честите истовремени заболувања на пациентите од една страна, како и терапевтската токсичност и честопати незадоволителната стапка на одговор на конвенционалните терапевтски пристапи од друга страна претставуваат комплексен предизвик за управување со пациентите со МДС. Опциите за терапија секогаш треба да бидат индивидуално прилагодени на пациентот со цел профит квалитетот на животот и животот. Куративната постапка на трансплантација на алогена матични клетки е само практична опција за третман на малцинство на пациенти кај пациенти постари од 70 години.

Според препораките за терапија на стручните здруженија, стратегиите за терапија за пациенти со МДС треба да се засноваат на стратификација на ризик (види дел „прогноза“). Основата на терапијата е супортивна терапија, особено со администрација на еритропоетин, концентрати на еритроцити и доколку е потребно хелација на железо, како и вакцинација против пневмококи. За пациенти со напреднат МДС кои се несоодветни за спроведување на алогена трансплантација на матични клетки, азацидидинот е ефикасна и толерантна терапија што може да се спроведе на амбулантско ниво.

Терапија за пациенти со низок ризик

Во зависност од возраста и коморбидитетите, стратегијата „гледај и чекај“ првично е доволна за многу пациенти со МДС поради ниската цитопенија. Во значителен дел од пациентите, сепак, анемијата е најчеста индикација на почетокот на терапијата.

Терапија за пациенти со висок ризик

Во принцип, постои индикација за терапија насочена кон продолжување на животниот век. Прво треба да се разгледа можноста за алогена трансплантација на матични клетки кај сите пациенти со ризичен МДС. Пациентите кои не ги исполнуваат условите за оваа постапка можат да добијат третман со азацидидин. Ако напредува и ако нема одговор по четири до шест циклуси, пациентите треба, доколку е можно, да бидат вклучени во тековните клинички студии (види дел „Белешки“).

Интензивна хемотерапија: индивидуална одлука земајќи го предвид односот ризик-корист
Епигенетска терапија: Азацитидин и Децитабин се двата хипометилатистички агенси кои во моментов се користат во третманот на МДС. Азацитидинот и децитабинот можат да ја намалат хиперметилацијата и да предизвикаат повторно изразување на најважните гени кои ги потиснуваат туморите. Децитабин може да постигне ремисија кај пациенти кои повеќе не реагираат на третман со азацитидин. Комбинацијата со воспоставени инхибитори на BCL2 е друга можност за успешно лекување на пациенти по откажување на деметилирачка супстанција. Вклучувањето во клиничка студија е неопходно за ова.
Неинтензивна хемотерапија: Ниски дози на цитарабин (20 mg/m 2/ден 1-14 ден) или ниски дози на мелфалан (2 mg/d) може да бидат разумна алтернатива во одделни случаи по исцрпување на други опции.
Трансплантација на алогени матични клетки: Трансплантацијата на алогени матични клетки во моментов е единствената потенцијално куративна постапка во третманот на МДС, но тоа не е опција во пракса за повеќето постари, истовремени пациенти.

Терапија за акутна миелоидна леукемија

Според упатствата за акутна миелоидна леукемија.

прогноза

Прогнозата зависи од видот на МДС, возраста, полот и коморбидитетите на пациентот, цитогенетските наоди, процентот на медуларна експлозија, бројот на крвни клетки, условите за трансфузија и третманот. На некои пациенти им е потребен минимален третман и опсервација на поддршка, други бараат поинтензивна терапија.
Времето на преживување варира од неколку недели до години. Средното вкупно преживување е помеѓу 15 и 30 месеци, ризикот од прогресија на акутна миелоидна леукемија по 5 години е 25% до 35%.

Прогнозирана оценка (WPSS) прилагодена на СЗО е инструмент за проценка на прогнозата. Овој резултат ја зема предвид класификацијата на СЗО на болеста, кариотипот и потребата за трансфузија во моментот на првичната дијагноза и е особено погоден за предвидување на ризикот од развој на леукемија. Со помош на потврдените резултати за прогностика IPSS (Меѓународен систем за прогностичко бодување) и IPSS-R (Меѓународен систем за прогностичко бодување-ревидиран), пациентите се распоредени во различни ризични групи со соодветни веројатности за преживување. Одлучувачки параметри се влијанието на цитопениите, хромозомските промени и содржината на експлозиите на коскената срцевина.

Покрај земањето предвид на возраста, општата состојба и очекувањата на пациентот, резултатот на ризик има одлучувачко влијание врз планирањето на терапијата.

профилакса

Бидејќи врските помеѓу патогените нокса и болеста не се докажани, нема препознаени превентивни мерки за МДС.

За временскиот тек на појавата на молекуларни промени кои ја одредуваат болеста (на пр. Мутации во гените кои се значително во корелација со појавата на МДС и во некои случаи имаат прогностичко значење) во моментов се дискутира интензивно без никакво конкретно влијание врз можните карактеристики на рано откривање.

Навестувања

МДС кај деца

МДС е многу редок кај деца. На www.kinderkrebsinfo.de, експертите обезбедуваат детални информации за клиничката слика, можните причини и симптоми, како и текот на болеста, дијагнозата, третманот и прогнозата [3].

Студии за терапија

Во Германија до денес се одобрени само азацитидин и деферасирокс за третман на одредени пациенти со МСД. Бидејќи има само неколку утврдени лекови во третманот на МДС, потенцијалните ефективни супстанции се достапни само за пациентите во контекст на клинички студии.