Мутации на BRCA2 наследен карцином сановар; Централна воена универзитетска болница д-р
Мутации на BRCA2 наследен карцином на дојка/јајници
Генерални информации
Наследен синдром на рак на дојка и јајници (HBOC = наследен синдром на карцином на дојка и јајници) се базира на генетска предиспозиција за развој на карцином и се карактеризира со:
● постоење во семејство на неколку случаи на карцином на дојка, јајници или обете форми;
● здружување на двата карциноми кај иста личност;
Cancer рак на дојка со ран почеток.
Иако повеќето случаи на рак на дојка и јајници не се наследни, околу 3-5% од карциномите на дојка и 10% од карциномите на јајниците се вклучени во HBOC. Бројни студии покажаа дека мутациите во гените BRCA1 и BRCA2 кои влијаат на микробната линија се одговорни за огромното мнозинство на наследни карциноми на дојка и јајници.
BRCA1 (Рак на дојка 1 ген) и BRCA2 (рак на дојка 2 ген) се гени супресори на туморот кои кодираат протеини вклучени во процесите на обновување на ДНК. Пријавени се повеќе од 1.200 мутации во генот BRCA1 и повеќе од 1.300 мутации во генот BRCA2. Иако луѓето со HBOC наследуваат неисправен алел BRCA1 или BRCA2 од едниот родител, тие имаат втор функционален алел; ако и вториот алел стане нефункционален, се развива неопластичен процес, акумулирајќи дополнителни мутации. Се проценува дека преваленцата на мутациите на BRCA кај општата популација е 1/300 - 1/800. Кај популации основани од мала група предци, одредени мутации на BRCA1 или BRCA2 може да се појават почесто и се нарекуваат „основачки мутации“. Овие типови мутации се идентификувани претежно кај Ашкенази (источноевропски) Евреи, Француски Канаѓани и Исланѓани.
Гени BRCA1 и BRCA2
Ген BRCA 1 лоциран на хромозомот 17q21 се состои од 22 егзони и кодира протеин од 1863 аминокиселини. Протеинот BRCA1 е нуклеарен фосфопротеин со важна улога во одржувањето на геномската стабилност и супресијата на туморот; заедно со други протеини кои ги потиснуваат туморите или имаат улога во пренесување на клеточниот сигнал, формира комплекс со повеќе под-единици наречени BASC (комплекс за надзор на геном поврзан со BRCA1); тоа е исто така поврзано со РНК полимераза II, со што се интервенира во транскрипција, двојно-влакно поправка на ДНК, како и во рекомбинација.
Мутации на гени BRCA1, кои доведуваат до грешки во репликацијата на ДНК и неконтролирана пролиферација на епителните клетки, се одговорни за приближно 40% од случаите на наследен карцином на дојка и повеќе од 80% од случаите на наследен карцином на дојка и јајници. Алтернативното спојување игра улога во модулирање на молекуларната локализација и нормалното функционирање на генот BRCA1. Опишани се неколку варијанти на производи за транскрипција, некои се поврзани со мутации кои предизвикуваат болести. Исто така, идентификуван е и псевдоген, кој исто така се наоѓа на хромозомот 17. Во литературата е наведено дека овој регион на хромозомот 17 содржи тандем дуплирање (YBRCA1), од приближно 30kb, што доведува до појава на 2 копии на егзоните 1 и 2 од BRCA1, од егзоните 1 и 3 од соседниот ген наречен 1A1-3B, како и од интергенетскиот регион од 295 bp. Секвенционирањето покажа дека овие дупликати егзони се необработени псевдогени.
Овие откритија не само што можат да ја комплицираат анализата на мутациите на BRCA1, туку исто така можат да имаат импликации за нормалното или абнормалното регулирање на транскрипцијата, преводот и функцијата на BRCA1.
Генските мутации на BRCA1 се карактеризираат со предвремено појавување на СТОП кодони во рамката за читање (отворено читање, рамка, ORF), а добиениот производ е скратен протеин. Најчестите мутации се 185delAG (c.68_69del AG) и 5385insC (c.5266dupC) присутни во процент од 1%, соодветно 0,15% кај Ашкенази Евреите. Идентификувани се илјадници носители на бришење на 185delAG, што предизвикува појава на СТОП кодон кај аминокиселината 39 во протеинската низа. Слична мутација е 188del11 (c.71_81del) која ја менува рамката за читање во егзон 3 (на кодоните 39 и 36), што исто така резултира во скратен протеин.
Друг карактеристичен елемент на генот BRCA1 е повторувачката низа на Алу. Идентификувани се 45 генетски преуредувања, кои вклучуваат бришење и удвојување во еден или повеќе егзони. Човечкиот геном содржи над 1 милион копии на елементи на Алу (еден елемент на секои 5 кг), што очигледно посредува во хромозомско преуредување и хомологна рекомбинација, што резултира во дупликации, инверзии или бришења. Приближно 41,5% од интроничните низи на генот BRCA1 се составени од елементи на Алу, кои честопати се гледаат како генетски фактори на нестабилност.
Иако се присутни многу елементи што се повторуваат, преуредувањето е поретко Ген BRCA2, лоциран на хромозомот 13q12-q13; рамката за читање започнува со нуклеотид 229 и кодира протеин од 390 kDa. Генот има 27 егзони, а најголемиот егзон е, како во случајот со генот BRCA1, егзон 11. Почетокот на преводот се одвива во егзон 2, генот е многу богат со АТ нуклеотиди. BRCA2 исто така функционира како протеин за обновување на ДНК преку интеракција со RAD 51 (супресор во туморот). Со испитување на посттранслативните промени во BRCA2, се утврди дека протеинот е хиперфосфорилиран од Поло-како киназа 1 (PLK1) во метафаза и се дефосфорилира кога клетката излегува од метафазата и влегува во интерфејсот. RAD 51 комуницира со Ц-терминалниот домен на BRCA (BRCT), уникатна секвенца на аминокиселини што се повторува 8 пати во централниот регион на BRCA2. Отстранувањето на овој регион доведува до инхибиција на апоптозата (BRCT е вклучен во апоптоза преку каспаза). Повеќето мутации се читање на измени во рамки и глупости мутации лоцирани во егзон 11, најчеста е мутацијата 6174delT пронајдена со фреквенција од приближно 1% кај еврејското население во Ашкенази.
на мутациите на BRCA1 и BRCA2, дефинирани како веројатност за развој на карцином кога е присутна мутација, е променлива, веројатно е под влијание на етничката припадност, возраста, видот на карциномот.
Табелата подолу го покажува кумулативниот ризик од рак на дојка, по деценија од животот, кај жени со мутации на BRCA1 или BRCA2 од високо ризични семејства: