Новости во хормоналниот третман на рак на дојка

Прво објавено: 4 април 2017 година

Уредничка група: MEDICHUB MEDIA

ДВЕ: 10.26416/OnHe.38.1.2017.584

Апстракт

Хормоналниот третман е една од клучните компоненти на третманот кај карцином на дојка, кој се користи во приближно 70% од случаите. Се применува кај пациенти кои изразуваат рецептори на туморски хормони (ЕР - рецептор на естроген и ПГР - рецептор на прогестерон). Можно е HER2 (рецептор на човечки фактор на раст на епител 2) да има влијание врз одговорот или отпорноста на хормоналниот третман. Оваа статија ги претставува главните класи на лекови што се користат во хормоналниот третман и нивната индикација, добиените подобрувања и идните перспективи на истражувањето.

Резиме

Третманот со хормони е една од основните компоненти на терапијата со карцином на дојка, што се користи кај околу 70% од пациентите. Се применува на пациенти кај кои е откриено присуство на хормонски рецептори (ЕР - рецептор на естроген и ПГР - рецептор на прогестерон) во ткивото на туморот. HER2 (рецептор на човечки фактор на раст на епидермален 2) исто така може да влијае на одговорот и отпорноста кон хормонален третман. Написот има за цел да ги претстави главните класи на лекови што се користат при хормонален третман и главните индикации, напредокот и идните изгледи.

Хормоните се молекули кои делуваат како хемиски гласници во човечкото тело. Нивната главна циркулирачка патека е преку крвотокот. Естрогенот и прогестеронот се создаваат во јајниците кај жени во менопауза и во други ткива, вклучувајќи маснотии кај жени во менопауза. Освен нивната класична улога (женски полови карактеристики, бременост и сл.), Тие исто така се вклучени во растот на приближно 70% од карциномите на дојка (познати и како хормонски чувствителни карциноми). Туморските клетки изразуваат одредени рецептори (за естроген - ЕР и прогестерон - ПР/Пгр) на кои се врзуваат хормоните, активирајќи каскада на реакции кои го менуваат изразот на гените, што пак доведува до раст на клетките (1) .

За да се утврди хормоналниот статус, потребно е ткиво од туморот. Може да се добие или со биопсија, или со хируршка интервенција. Доколку се појави локално или далечно повторување на болеста, се препорачува повторно тестирање за статус на хормонални и HER2 рецептори, бидејќи различни молекуларни профили се забележуваат кај 25% од пациентите, што влијае на изборот на третман и прогноза (2,3). .

Часови за главна хормонска терапија

Блокирање на функцијата на јајниците - јајниците се главната локација за производство на естроген кај жени во менопауза. Блокирање на нивната функција може да се постигне со хируршко отстранување на јајниците или со зрачење (и двете се дефинитивни методи) или, најчесто се користи денес, привремено инхибирање на нивната функција со употреба на агонисти за ослободување на гонадотропин (GnRH) или лутеинизирачки хормон за ослободување (LH- RH) агонисти. Примери: госерелин и леупролид.

Главните несакани ефекти на овие терапии се губење на коските, промени во расположението, депресија и губење на либидото.

Блокирање на производството на естроген - инхибитори на ароматаза (АИ) се користат за блокирање на производството на естрогени од маснотии и други ткива. Тие можат да се даваат сами кај жени во менопауза или во асоцијација со супресија на јајниците во услови на пред менопауза. Примери: анастрозол, летрозол - и привремено го деактивираат ензимот ароматаза (нестероидна АИ) - или егземестан, кој трајно го деактивира ензимот (стероиден АИ).

Главните несакани ефекти се: ризик од срцев удар, ангина, срцева слабост и хиперхолестеролемија, губење на коските, болки во зглобовите, промени во расположението и депресија.

Блокирање на ефектите на естрогенот - два лека го блокираат дејството на естрогенот врз клетките на туморот на дојката.

Селективен рецептор на естрогенмодулирачки агенси (СЕРМ): тие се врзуваат за рецепторот, блокирајќи го, со што се спречува врзувањето на естрогенот. Примери: тамоксифен и торемифен. Тие делуваат како антагонисти во некои ткива (туморски клетки) и агонисти во други (матка, коска), влијаејќи на нивниот безбедносен профил. Чести несакани реакции: ризик од згрутчување на крвта, особено во белите дробови и нозете, мозочен удар, катаракта, рак на ендометриумот, губење на коска кај жени во менопауза.
Други лекови против естроген, како фулверант: тие дејствуваат слично на тамоксифен, но без агонистички ефект. Понатаму, откако ќе се врзат за рецепторот на естроген, тие го програмираат за уништување. Ова го објаснува подобриот безбедносен профил и несакани ефекти: гастроинтестинални симптоми, покачени функционални тестови на црниот дроб, губење на силата и болката (4-7) .

Земајќи ја предвид медицинската историја на пациентите и другите третмани на кои тие се подложени, мора да бидеме внимателни за интеракции. За тамоксифен, мора да се биде претпазлив за пациенти кои се третираат со антидепресиви од класа на селективни инхибитори на повторното внесување на серотонин (SSRI) како пароксетин, кој го инхибира ензимот CYP2D6. Тие го забавуваат метаболизмот на тамоксифен и ги намалуваат неговите ефекти. Треба да се внимава, бидејќи приближно 25% од овие пациенти страдаат од депресија и лекуваат. Достапни се побезбедни алтернативи, како сертралин, венлафаксин или дури и размислување за промена на тамоксифен со АИ.

Превенција. Студијата СТАР П-2 покажа дека кај жени со висок ризик од развој на инвазивен карцином на дојка, тамоксифен земен 5 години резултираше со намалување на ризикот со 50% за развој на болеста. Истата индикација за АИ сè уште е под истрага (8) .

неоадјувант. Има неколку студии кои ја испитуваат оваа опција, главно користејќи ВИ. Целта е да се добие намалување на туморот со цел да се овозможи операција за зачувување на градите. Иако има ветувачки резултати, во моментов ваквите терапии не се одобрени за оваа индикација (9) .

Адјувант. Некои студии покажуваат дека пациентите со позитивно ниво на ЕР (дури и со мал број) имаат корист од најмалку 5 години терапија. Поновите студии го продолжуваат овој период на 7, па дури и на 10 години.

Кај пациенти пред менопауза со висок ризик (млада возраст, висок степен на тумор, вклучување на лимфни јазли), инхибиторот на ароматаза со придружна супресија на јајниците или тамоксифен за 5 години може да се разгледа врз основа на резултатите од испитувањата на SOFT и TEXT.

Постојат различни стратегии, кои вклучуваат или започнување со тамоксифен за 2-3 години, потоа преминување на АИ или тамоксифен за 5 години и префрлување после тоа, или започнување со АИ плус супресија на јајниците.

Кај пациенти во менопауза, стандардот на грижа е IA најмалку 5 години (според некои автори до 7-10 години) или тамоксифен/фулвестрант ако напредува или нетолерантира. Понови опции (како палбоциклиб) се достапни за пациенти со ЕР, ПГР + и ХЕР2.

Исто така, мора да го имаме предвид профилот на несакани реакции. За тамоксифен, кардиоваскуларен ризик и карцином на матка (потребен годишен ехографски мониторинг) и АИ, главно ризик за здравјето на коските (годишни додатоци на ДЕКСА и калциум, витамин Д, па дури и агенси како золедронска киселина или доносумаб) (10-14 ) .

метастатски. Ендокрината терапија е прилично добро поддржана, со толерантни несакани ефекти и треба да се дава кај пациенти со не-висцерални или асимптоматски и со не-волуменски висцерални тумори, особено кај пациенти со сугестивни фактори за добар одговор (индолентна болест, старост, долг интервал без болести).

Исто така, постои можност за фулверант, по прогресија по антиестрогенска терапија. Комбинацијата на фулверант и анастрозол спори контрадикторни резултати, една студија е во прилог (S0226), додека две студии не покажаа корист (SOFEA и FACT).

Друга комбинација, стероидна АИ (егземестан) и инхибитор на МТОР (цицачи за рапамицин) (еверолимус), покажа корист во студијата БОЛЕРО-2 кај пациенти кои напредувале во рок од 12 месеци на стероидна АИ, или во секое време на тамоксифен.

Има придобивка да се префрли нестероидната АИ (како анастрозол) со стероидна АИ (како егземестан) по прогресијата на болеста, доколку не се соочува со висцерална криза (15) .

Ветувачка терапија е достапна за ЕР + и ХЕР 2- пациенти - палбоциклиб -, селективен инхибитор на киназа зависен од циклин ЦДК4 и ЦДК6. Резултатите од испитувањето PALOMA-2 објавено во ноември 2016 година покажаа значително подолго преживување без прогресија кај пациенти на палоциклиб во комбинација со летрозол во споредба со пациенти само на летрозол. Сепак, додавањето на палциклиб предизвика поголеми стапки на миелотоксични настани во студијата (заедно со замор, гадење, рани во устата, опаѓање на косата и дијареја). За пациенти кои веќе напредувале на АИ, палбоциклиб може да се даде заедно со фулверант (16) .

Како перспектива, судењето со МОНАЛЕСА-2 покажа дека рибоциклиб, не-домашен индиктор од втора генерација ЦДК 4/6, па дури и поновиот абемациклиб покажуваат уште поверојатни резултати (17) .

Отпорност на хормонален третман

И покрај добиената добра толеранција и одговор, примарната и секундарната отпорност на хормоналниот третман е загрижувачка реалност; студии од фаза III покажуваат дека кај метастатски карцином на дојка со позитивни рецептори на хормони, само една третина од пациентите имаат радиолошки одговор по ИА. Па дури и кај пациенти кои првично реагираат, во одреден момент кај сите тие се развива отпорност на третман, прогресија и конечно смрт (18,19) .

Постојат неколку хипотези за стекната хормонална отпорност: изменето изразување на ЕР-коргулаторите, намалена регулација на ЕР-изразот, ЕР-мутации и лиганд-независно активирање на ЕР - веројатно, во реални животни ситуации доживувајќи комбинација од сите горенаведени.

Добро е познато дека туморите кои покажуваат HER2 (рецептор на човечки фактор на раст на епидермален 2) се поагресивни и имаат најлоша прогноза. Постојат докази кои сугерираат дека нејзиното семејство како ХЕР 1-4, а особено преголемата експресија на ХЕР 2, нуди внатрешна отпорност на хормонален третман, со што се одржува образложението за користење исто така насочен третман за овој случај (20-22). Исто така, се чини дека има место за течна биопсија при следење на реакцијата на хормоналниот третман и прогнозата (полошо за пациентите идентификувани со мутации на ЕР со овој метод) (23). Потребни се дополнителни студии за идентификување и карактеризирање на механизмите на отпорност и методите за нивно надминување.

Во лекувањето на рак на дојка, секој третман има своја употреба и образложение. Очигледно е дека хормоналниот третман со мала негативна реакција е најпосакуван за повеќето пациенти, дури и во присуство на висцерална метастаза (асимптоматска). Изборот на оптимална низа е сè уште предизвик кога се зборува за придобивки/несакани реакции и пристапност до одредени лекови. Натамошниот развој на молекуларното профилирање (некои веќе достапни во одредени области - MammaPrint, Oncotype Dx), биомаркерите и техниките кои вклучуваат туморни клетки кои циркулираат, се чини дека нè приближуваат до идеалот за персонализирана медицина, каде што пациентите добиваат третман што дава најдобри резултати за Нив.