Поглавје 11 - Документ за ДОЦ
Документи
МОНОГЕНСКИ БОЛЕСТИ Моногените болести се болести предизвикани од мутации на еден ген; овие мутации се пренесуваат последователно со генерации по тип Менделијан: автосомно доминантно, автосомно рецесивно или Х-поврзано. Затоа, моногените болести се нарекуваат и Менделиеви болести 1 и се наведени во каталогот Менделиско наследство на човекот (МИМ), изменето од професорот Виктор Меккузик ( последното издание, 12-то, беше отпечатено во 1998 година); верзијата на ОМИМ преку Интернет е постојано ажурирана и достапна низ целиот свет (види рамка 5.4). ОМИМ опфаќа околу 14.000 фенотипови и гени, од кои околу 10.000 записи одговараат на моногени болести. Моногените болести се една од најголемите категории на генетски болести, како по број, така и во фреквенцијата, и во важните последици врз морбидитетот и морталитетот, особено кај децата.Повеќето моногени болести клинички се манифестираат во неонаталниот период или во детството. Само околу 10% од познатите моногени болести започнуваат клинички по пубертетот и само околу 1% од нив по завршувањето на репродуктивниот период.
МОЛЕКУЛАРНИ И БИОХЕМИСКИ ОСНОВИ НА МОНОГЕНСКИ БОЛЕСТИ.
Општите карактеристики и критериумите за пренесување на секоја од овие подгрупи на болеста беа презентирани во Поглавје 5.
2 Молекуларната медицина се обидува да ги објасни механизмите со кои одредена генетска модификација одредува одреден клинички фенотип. Поглавје 6 ги презентираше природата и механизмите на производство на мутација; ова подглавје се фокусира главно на разбирање на последиците што мутациите можат да ги имаат врз количината и функциите на генскиот производ и на објаснување на причините зошто овие промени се патогени или не се на одредена клетка, која е во одредена фаза на развој. Може да разликуваме четири категории на ефекти на мутациите врз функциите на кодираните протеини: мутации со губење на функцијата, мутации со зголемување на функцијата, мутации со стекнување на нова функција и мутации што доведуваат до абнормално временско изразување (хетерохроничен израз) или просторно изразување (ектопична експресија). Помалку користената класификација во моментов ги дели мутантните алели на: нули или аморфни алели (кои не произведуваат никаков протеин), хипоморфни алели (кои произведуваат мала количина протеини или протеин со мала активност), хиперморфни алели кодираат зголемена количина на протеини или протеин со зголемена активност), неоморфни алели (кои кодираат протеини со нова активност) и антиморфни алели (кои ја антагонизираат активноста на нормалниот алел).
Треба да се напомене дека не постои повластена поврзаност помеѓу некои гени и една од категориите на мутација претставена погоре. Како резултат, еден ист род може да претрпи и мутации со губење на функцијата и мутации со добивање на функција, а последиците од овие мутации може да се изразат со производство на различни болести.Таков пример е оној на мутациите во генот RET. Овој ген кодира трансмембрански рецептор за фактор на раст на невроните добиен од глијални клетки (GDNF). Различни мутации со губење на функцијата на РЕТ протеини резултираат во болест на Хиршпрунг (ОМИМ 142623), која се карактеризира со отсуство на ентерични постгаглјонски неврони што доведува до вродена мегаколон и хроничен запек. Сепак, другите специфични мутации имаат функција да добиваат функција, предизвикувајќи претерана реактивност на рецепторот кон лиганд или дури и негово активирање во отсуство на GDNF. Овие мутации резултираат во различни генетски болести како што се фамилијарни медуларни карциноми на тироидната жлезда или повеќекратни ендокрини неоплазми од типот 2.
Многу моногени болести асоцираат на значителна клиничка варијабилност, дури и во исто семејство во кое погодените членови се носители на истата мутација. Ова сугерира интервенција на други негенетски гени кои го менуваат клиничкиот фенотип (модифицирачки гени) или факторите на животната средина.Пример за модифицирачки ген е PLA2G2A ген кој ја кодира фосфолипазата А2. Различни алелни варијанти на овој ген го менуваат бројот на аденоматозни полипи развиени кај лица со семејна аденоматозна полипоза (FAP OMIM 175100). Друг модифициран ген, лоциран на хромозомот 19q13,2-13,4, може да влијае на сериозноста на клиничките манифестации кај цистична фиброза (OMIM 219700).
1. МУТАЦИИ СО ГУБЕЕ НА ФУНКЦИЈАТА Губење на функцијата на протеинот кодиран од мутантен ген е најчестиот начин на кој генетската модификација создава болест. Постојат многу видови на мутации кои можат да ја намалат или укинат функцијата на генскиот производ (види поглавје 6.Б.1). Овие можат да бидат: одложувања или вметнувања што ја менуваат рамката за читање (промена на рамката), глупости мутации кои предизвикуваат синтеза на скратен протеин, мутации со чувство (промашувања) кои заменуваат аминокиселина од суштинско значење за активноста на протеините, мутации во регулаторните региони на генот.; Понекогаш може да се појават дури и епигенетски промени, како што е слабеење на генската активност со хиперметилација (а со тоа и инактивација) на регионот на промоторот. Мутациите со губење на функцијата имаат тенденција да бидат поврзани, генерално, со рецесивен пренос, бидејќи кај хетерозиготни лица (Na) нормалниот алел е во состојба да си обезбеди доволно количество на функционален протеин и, во најголем дел од времето, телото функционира нормално само
3 со 50% од нивото на генска активност. Сепак, постојат некои генски мутации, релативно малку на број, за кои 50% намалување на нивото на активност предизвикува појава на абнормален фенотип. Ваквите ситуации, назначени со терминот хаплоинсуфициенција, се среќаваат особено кога кодираниот протеин е потребен во големи количини (клетките функционираат нормално на максималното ниво на транскрипција) .Пример е оној на еластинскиот ген за кој мутациите се вклучени во производството. суправалвуларна стеноза на аортата (ОМИМ 185500). Кај хетерозиготни лица за такви мутации, повеќето ткива богати со еластин (кожа, бели дробови, крвни садови) функционираат нормално, но суправалвуларната аорта ќе претрпи прогресивен процес на стеноза што може да бара хируршка корекција.
Мутациите поврзани со феноменот на хаплоинсуфициенција имаат тенденција да се пренесуваат доминантно и асоцираат на висок степен на променлива експресивност. Во случај на протеини кои функционираат како димери (хомо- или хетеродимери) или во мултимерични комплекси, мутациите со губење на функцијата може да резултираат не само во промена на активноста на тој полипептид, туку и во произведените од нормалниот алел или дури и неалеличните гени. попознати во оваа категорија се мутациите на генот на колагенот за кои ќе се дискутира во следното подглавје. Фибриларен колаген, главната компонента на сврзното ткиво, е организиран во форма на тројни спирални полипептидни ланци, или хомотримерични или хетеротримерични. Абнормален полипептид кој ќе формира тројна спирала со два нормални полипептиди ќе доведе до промена на активноста на целиот комплекс; како резултат, ваквите мутации можат значително да ја намалат количината на функционален колаген под 50%.
Во овие случаи, се смета дека мутациите имаат доминантни негативни ефекти: се одржува способноста да се синтетизира функционален протеин, но со абнормална активност. Доминантните негативни мутации генерално ќе имаат потешки фенотипски последици отколку другите мутации на истиот ген кои целосно ја укинуваат неговата активност (нула мутации) и се пренесуваат според едноставна доминантна шема (Слика 11.1). Фенотипските ефекти на мутациите со губење на функцијата во голема мера зависат од степенот на губење на функцијата и затоа од нивото на преостаната активност на генскиот производ. На пример, многу замени на аминокиселини може да имаат многу мал ефект врз функцијата на протеините, додека други може целосно да ја укинат нормалната функција. Мутациите со губење на функцијата може да влијаат на еден или на двата алела. Во втората ситуација, индивидуите се засегнати, но мутациите на двата алела честопати можат да бидат различни, постигнувајќи го статусот на хетерозиготни соединенија. Ако обете мутации предизвикаат губење на функцијата, но во различни пропорции, алелот што има најмалку сериозен ефект ќе го диктира нивото на преостаната активност, а со тоа и сериозноста на маневарот.