Синдром на Милер-Дикер (лисенцефалија)
Синдром Милер-Дикер се карактеризира со лисенцефалија, развојна абнормалност на мозокот за време на интраутериниот живот. Нормално, церебралниот кортекс лоциран на површината на мозокот има неколку слоеви издлабени од бројни ровови и жлебови. Луѓето со лизенцефалија имаат многу мазен церебрален кортекс, бројот на вртежи е многу мал. Иако церебралниот кортекс е мазен, неговата дебелина е многу поголема од онаа на нормалниот мозочен кортекс. Тоа е поврзано со агенеза (недостаток) на корпус калозум и калцификации на средната линија на церебралните хемисфери. [1]
Во некои области на мозокот, жирафите се многу поголеми отколку кај здрави луѓе, додека во други области апсолутно нема мозочни удари. Нормално, во 3 и 4 месеци од интраутериниот живот, нервните и глијалните клетки на фетусот се размножуваат и мигрираат на површината на мозокот за да формираат церебрален кортекс. Лизенцефалијата е предизвикана од недостаток на оваа миграција на клетки. Синдромот Милер-Дикер често се нарекува како Синдром Милер-Дикер-лисенцефалија. [3]
Оваа абнормалност на мозокот доведува до тешка ретардација на интелектуалниот развој, одложен раст и физички развој, епилептични напади, абнормална мускулна вкочанетост (спастичност) поврзана со хипотонија (мускулна флакцидност) и потешкотии при хранење. Нападите обично започнуваат пред возраст од 6 месеци, но во некои случаи се присутни уште од раѓање. Колку е помазна површината на церебралниот кортекс, толку се потешки знаците и симптомите на болеста. [1]
Во 1963 година Милер ја опиша болеста откако прегледа две деца, брат и сестра. Знаците забележани од него беа микроцефалија (низок кранијален периметар), мала мандибула, бизарни карактеристики на лицето, откажување на растот, ретардација на моторниот развој, дисфагија, абнормални положби (лупење и измама) и смрт на возраст од 3 и 4 месеци, соодветно. Аутопсијата покажа абнормалности во мозокот, бубрезите, срцето и гастроинтестиналниот тракт. Церебрален кортекс во случај на овие две мазни, големи комори и хистолошка архитектура слична на фетусот во 3-4 месеци од интраутериниот живот.
Во 1969 година, Дикер опиша слична вмешаност на двајца браќа и еден братучед. Лизенцефалијата беше поврзана со малформации на срцето, бубрезите, полидактилија и абнормални карактеристики на лицето. Клиничката слика на болеста подоцна ја заврши Jонс.
Синдром Милер-Дикер е ретка болест што се јавува како резултат на бришење на ген на хромозомот 17p13.3. [2]
Епидемиологија
Синдром Милер-Дикер тоа е ретка болест. Единствените епидемиолошки податоци беа објавени во 1991 година кога се проценува дека преваленцата на класичната лисенцефалија (лизенцефалија од 1 степен) која го карактеризира овој синдром е 11,7 случаи на 1 милион живородени деца. Девојчињата се повеќе погодени. Податоците доаѓаат од холандска студија, но во моментов се смета дека инциденцата и преваленцата се поголеми, со развој на МНР и побрзо препознавање на аномалиите на невронската миграција. Приближно 25-30% од пациентите со класична лизенцефалија имаат синдром Милер-Дикер, во кој лизенцефалијата не е единствената манифестација, но е поврзана со бројни абнормалности на развој на системот и органите. [3]
Етиологија
Синдром Милер-Дикер е синдром на хромозомско бришење на хромозомот 17p3.3, оваа аномалија беше препознаена во 1983 година. Првично се сметаше за синдром со автосомно рецесивно пренесување бидејќи имаше повторувања кај членови на исто семејство, но потоа беше забележано дека бришењето се јавува најчесто за време на формирање на репродуктивни клетки (сперматозоиди и јајце клетки) или може да се појави и за време на раниот фетален развој.
Многу ретко е синдромот Милер-Дикер да биде генетски наследен, во тој случај е начинот на пренесување автосомно доминантно со оглед на тоа што е доволно самостојно дете да има бришење на хромозомот 17 (или од мајката или од таткото) за да се појави болеста. Околу 12% од луѓето со синдром Милер-Дикер ја наследуваат хромозомската абнормалност од родител носител (кој не покажува знаци на болест). Во овие случаи, родителот е носител на хромозомска абнормалност наречена избалансирана транслокација, во тој случај ниту генетски материјал е изгубен ниту стекнат, така што носителот е здрав. Кога рамномерната транслокација се пренесува на потомството може да се појави аномалија, затоа детето ќе наследи a неурамнотежена транслокација. Ова е хромозомска абнормалност во која или недостасува генетски материјал или има вишок генетски материјал. Поединци со синдром на Милер-Дикер кои наследуваат неизбалансирана транслокација губат генетски материјал од кратката рака на хромозомот 17, што ќе предизвика симптоми карактеристични за оваа болест. [4]
Присутни се скоро 100% од пациентите со дијагностициран синдром на Милер-Дикер бришење на хромозомот 17p13.3 (хромозом 17, кратка рака, лента 13, под-лента 3). Речиси 50% од овие пациенти имаат бришење видливо под микроскоп, а останатите имаат субмикроскопско бришење (не може да се забележи под електронски микроскоп). Кај 12% од пациентите, бришењето е резултат на хромозомски абнормалности и преуредувања развиени на ниво на семејство. Ризикот од повторување во случај на спорадични бришења (оние што не спаѓаат во автосомно доминантно шема на пренесување, т.е. мнозинството) е помал од 1%.
Кај пациенти со Милер-Дикер, бришењата на хромозомот 17p13.3 се поголеми во споредба со бришењата на пациентите со изолирана лизенцефалија (не се поврзани со малформации на лицето и органите). Неодамнешна студија откри регион од 400 килобази што го разликува бришењето од синдромот Милер-Дикер од изолираната лизенцефалија. Генот одговорен за појава на лисенцефалија и во двата случаи е LIS1, каде што се јавува бришење. Бришењето на два дополнителни гени наречени CRK и 14-3-3 е поврзано со потежок степен на лизенцефалија. [5]
Клиничка слика
Синдромот Милер-Дикер се манифестира со тешка лизенцефалија, степен 1 или 2.
Знаци како што се полихидроамнион, интраутерина ретардација на растот и намалени фетални движења. Новороденчето е мало со тежина и мало со големина. Децата со синдром на Милер-Дикер имаат напредна ментална ретардација. Тие не ја стекнуваат седечката состојба и не можат да одат независно со помош на поддржувач. Во случај на оние кои не умираат за 3-4 месеци по породувањето, степенот на интелектуален развој останува на ниво на новороденче од 3-6 месеци. Генерализирана хипотонија (мускулна слабост) е доминантна карактеристика на рана возраст, но како што расте детето спастичност. епилепсија може да биде присутен од раѓање, но генерално, првиот напад се јавува во првите 6 месеци од животот во форма на инфантилен спазам. Бебето е многу тешко да се храни бидејќи многу тешко го голта млекото, ова често може да биде комплицирано со појава на аспирациона пневмонија. Кранијалниот обем е малку намален, па дури и нормален при раѓање, но кранијалниот периметар нема да се зголеми и постарото дете ќе има микроцефалија. [3]
Постојат специфични карактеристики на лицето и за овој синдром високо чело кај доенчиња и мали деца, за време на плачење на челото се појавува мрежа од вертикални набори, истакнување на горната усна, микрогнатизам (мала брада, не истакната), тенки усни, зарамнување на ушните хелики, пониски вметнати уши, хипетелоризам, краток вкоренет нос депресивно назално и фронтално истакнување на ноздрите, испакнување на страничните назални набори и изедначување на зигоматичните коски. Тие се исто така присутни срцеви, бубрежни аномалии, крипторхизам кај момчиња, омфалоцела, полидактилија и клинодактилија. Ретко можам да презентирам хелошихиза и/или палатошиза (расцеп на горната усна и/или непцето). [4]
Децата со лизенцефалија имаат епилептични енцефалопатии кои се развиваат од инфантилни грчеви (Западен синдром) до синдром Ленокс-Гасто или мешана епилепсија со мала фреквенција на совети за испуштање на електроенцефалограм. Напади се развиваат кај над 90% од децата со лисенцефалија пред возраст од 6 месеци, од кои 80% се грчеви во детството, иако електроенцефалограмот не покажува хипсаритамија карактеристична за овој вид напади. Почетокот на детските грчеви е поврзан со уште поголемо доцнење во психомоторниот развој. По првите месеци од животот, повеќето деца имаат напади од мешан тип кои вклучуваат асоцијација на постојани инфантилни грчеви со фокални и генерализирани тонични моторни напади, атипични отсуства, комплексни парцијални напади, миотонични и атонични напади. Некои деца со лисенцефалија, исто така, имаат карактеристични промени во електроенцефалограмот, како што се дифузни и брзи ритми на висока амплитуда, кои се сметаат специфични за оваа малформација. [3]
Прогнозата за развој на психомоторот е многу слаба. Дури и со добра контрола на нападите, најдоброто ниво на развој што го постигнале деца со изолирана лизенцефалија е еквивалентно на оној на 5-месечно новороденче. Ова вклучува следење на предмет, свртување од една на друга страна и исклучително ретко стекнување позиција за седење. Сепак, поради генерализирана хипотонија, тие не можат да ја држат главата многу добро. Со слаба контрола на епилептични напади, децата со лизенцефалија остануваат на ниво на психомоторен развој на новороденче.
Во првите години од животот, невролошкиот преглед ја споменува способноста на детето да ги следи предметите со очите и да реагира на звуци, аксијална хипотонија и дистална спастичност. Во првите месеци од животот детето може да се претстави во одредено време opistotonus dureros (генерализирана аксијална спастичност). Подоцна дисталната спастичност е честа, со проксимална хипотонија. Многу ретко, кај овие лица може да се појави спастична тетраплегија и сколиоза.
Како што расте, способноста на бебето да проголта храна се подобрува, но тоа ќе се влошува со повторување на епилептичните напади, враќајќи се во нормала кога ќе се контролираат нападите. Се должи на фактот дека овие деца имаат многу слаба контрола врз лачењето на дишните патишта, особено кога ќе настинат, тие можат да бидат вовлечени во белите дробови и на тој начин да развијат аспирациона пневмонија.
Повеќето деца со синдром Милер-Дикер не живеат повеќе од 2 години, многу малку достигнуваат возраст од 10 години. Најстарата индивидуа со Милер-Дикер почина на 17-годишна возраст. [4]
Дијагноза за сликање
Со исклучок на МНР и КТ на мозок, нема други тестови што можат да помогнат во дијагностицирање на синдромот Милер-Дикер. МНР многу добро ги истакнува мозочните структури, додека КТ ги потенцира областите на калцификација.
Лизенцефалијата е забележана на клишеа за сликање и може да биде од неколку видови во зависност од сериозноста на бришењето. Генерализирана азирија вклучува целосно отсуство на вртежи, со целосно мазен церебрален кортекс што одговара одделение 1 на лисенцефалија. Лизенцефалија на одделение 2 тоа претпоставува постоење на неколку вртења на фронтално ниво (пахигирија) со агири во остатокот. 3 одделение на лисенцефалија вклучува присуство на пахигирија во неколку мозочни хемисфери, што се случува во асоцијација со. 4 одделение се состои во присуство на дифузен пахигири или мешан пахигири, кој вклучува и нормален giri и giri со едноставна форма и поголема дебелина на церебралниот кортекс и одделение 5 претпоставува присуство на мешан пахигири, со понормални обртни облици во споредба со 4-то одделение.
Дебелината на церебралниот кортекс е многу поголема, над 3 милиметри (3 мм е нормална дебелина). Исто така, постои зголемување на задниот дел на страничните комори (колпроцефалија) и хипоплазија (недоволен развој) на корпус калозум. Калцификациите може да се појават и во средната област на комората 3. Структурите на задната јама (малиот мозок, мозочното стебло) имаат нормален развој. [1]
Синдром Милер-Дикер не е единствената болест поврзана со лисенцефалија. Постојат повеќе од 20 генетски синдроми кои имаат лисенцефалија како карактеристика, моделот на пренос може да биде автосомно доминантен, автосомно рецесивен и Х-поврзан. Многу ретко може да се појави лисенцефалија како резултат на цитомегаловирусна инфекција во животот на матката. Воспоставувањето точна дијагноза на синдромот Милер-Дикер е многу важно бидејќи родителите можат да бидат насочени кон генетско советување и да се пресметаат шансите за погодено друго дете. Откако ќе се постави клиничка и слична дијагноза, ДНК на новороденчето ќе се провери за бришење на хромозомот 17. За ова, примерок од крв ќе биде подложен на цитогенетска анализа во која хромозомите на фетусот ќе бидат испитани под микроскоп. преку традиционални техники. Ако ова не го потенцира бришењето, ќе се користат други методи за да се набудуваат бришењата кои се премногу мали за да се забележат со вообичаените техники. Микроделециите може да се истакнат со техниката FISH (флуоресцентна in situ хибридизација) што може да открие региони на хромозоми каде недостасуваат многу мали делови на ДНК. [2]
Пренатална дијагноза
Кога бришењето е откриено на хромозомот 17 кај веќе погодено дете исто така, мора да се анализира ДНК на двајцата родители за да се види дали едниот од нив носи избалансирана транслокација. Иако повеќето родители кои имаат деца со дијагностициран синдром Милер-Дикер имаат нормални хромозоми, во околу 20% од случаите родителот ќе има избалансирана транслокација. Во овој случај, ризикот да имате други деца со иста дијагноза е висок. Силно се препорачува другите членови на семејството да бидат подложени на цитогенетска анализа, бидејќи избалансираните транслокации можат да се пренесат генетски во семејство без да се појави болеста и да не се открие хромозомска абнормалност се додека не се појави првиот случај. Првиот чекор во започнувањето на анализата на ДНК на другите членови е генетско советување, кое ќе обезбеди детална историја на болеста и болеста на овие членови и ќе го изгради семејното стебло за да одлучи кои членови треба да бидат подложени на генетско тестирање.
Исто така, во случај на парови кои родиле дете со синдром на Милер-Дикер, пренаталната дијагноза може да се постави во случај на идна бременост. Пренаталната дијагноза е важна во оние 20% од случаите кога едниот родител има избалансирана транслокација. Во случај на спонтани мутации на хромозомот 17, ризикот од повторна појава е помал од 1%, во тој случај пренаталната дијагноза не е многу важна бидејќи и двајцата родители имаат нормални хромозоми. [3], [4]
Ризикот парот во кој еден од членовите има балансирана транслокација да има уште едно дете со Милер-Дикер е помеѓу 25 и 33%. За да се изврши пренатална дијагноза, ќе се изврши биопсија на хорионски ресички или амниоцентеза за да се добие примерок од клетки од ембрионот за цитогенетски студии. Пренатална дијагноза на лизенцефалија со ултразвук не е можна затоа што мозокот е мазен во првиот период од бременоста, може да се докаже лисенцефалијата по 28-та недела од бременоста. [4]
Третман
Третманот за синдромот Милер-Дикер е строго симптоматски, не постои куративен третман за овој синдром. Новороденчињата со големи потешкотии при голтање на млеко треба да се хранат со поставување назогастрична цевка. Ова е привремено бидејќи проблемите со хранењето се подобруваат како што расте бебето. Ако проблемот не се подобри, ќе се инсталира еден гастростомија хранење за да се избегнат компликации како што се аспирациона пневмонија и неухранетост. Антиепилептичен третман е воспоставен за контрола на нападите, одговорот на третманот е сличен на оној кај децата кои страдаат од ист вид напади кои не се поврзани со синдромот Милер-Дикер. [3]