Спинална мускулна атрофија (СМН1-секвентор) - Синево
Генерални информации
'Рбетната мускулна атрофија (АМС) е прогресивна невромускулна болест со автозомно рецесивно пренесување, која се карактеризира со мускулна слабост и атрофија предизвикана од дегенерација на моторните неврони во' рбетниот мозок и јадрата на мозочното стебло. Тоа е втора најчеста наследна состојба по цистична фиброза, со инциденца од приближно 1 на 10 000 новороденчиња за акутна форма (АМС тип I) и 1 од 24 000 раѓања за хронични форми на болест (АМС тип II и III). Во над 95% од случаите, оваа болест е предизвикана од абнормалности на SMN1 генот (Survival Motor Neuron 1), што предизвикува голем недостаток на SMN 1 протеин; 3 .
Во раните 1980-ти, Вердниг и Хофман опишаа нарушување кое се карактеризира со прогресивна мускулна слабост во детството, што резултираше со рана смрт, а хистопатолошки е забележано губење на невроните во предните рогови на 'рбетниот мозок.
Во 1995 година беше опишан генот вклучен во мускулна атрофија на 'рбетниот столб. Тоа кодира специфичен невронски протеин, протеин за преживување на неврони (СМН). Болеста е предизвикана од мутации што се јавуваат во генот SMN1 (Survival Motor Neuron), а се смета дека сериозноста е модулирана од гени како SMN2, NAIP (инхибиторен протеин на невронска апоптоза) или PLS3 (пластин 3). Регионот SMN на хромозомот 5q12.2-q13.3, кој се состои од околу 500 kb, е невообичаено сложен, со повторувачки, псевдогени секвенци, елементи што се ретранспонираат, бришења, удвојувања или инверзии. Непогодените лица имаат две копии на SMN генот распоредени во тандем на секој хромозом: SMN1 (теломерна копија - telSMN, SMNt или SMNT) и SMN2 (центромерна копија - cenSMN, SMNc, BCD541 или SMNC). Двата гени содржат 9 егзони и се разликуваат по 8 нуклеотиди (пет се интронични и три се егзонични, лоцирани на егзоните 6, 7 и 8). Експресијата на генот SMN1 произведува SMN протеин со целосна должина, додека изразот SMN2 предизвикува скратена верзија на полипептидот на кој му недостасуваат 16 аминокиселини на карбокси-терминалниот крај.
Луѓето со АМС се или хомозиготни за бришење на егзон 7 од СМН1 (Δ7 СМН1), или соединени хетерозиготи за Δ7 СМН1 и интрагенична мутација на СМН1. Бришењето на телеомерната копија на SMN (SMN1) е директно вклучено во АМС, бидејќи отсуството на егзон 7 или егзони 7 и 8 е откриено кај повеќе од 95% од заболените лица, без оглед на клиничката форма на манифестација 3 .
Кај пациенти со мутации, приближно 70-80% од СМН генскиот производ е во форма на скратен протеин. Сите пациенти со мускулна атрофија на 'рбетниот столб задржуваат барем една копија на SMN2, но може да генерира само 10% од количината на потребна SMN целосна должина во споредба со SMN1. Оние со тип I AMS имаат помалку од 9% од нормалната количина на SMN со целосна должина (fl-SMN), оние со тип II AMS имаат 14%, а оние со тип III AMS, околу 18%. На ниво на СМН што претставува 23% од нормалната концентрација, моторната функција изгледа нормално. Асимптоматските носители обично имаат 45-55% од нормалното ниво на СМН.
Исто така, во 1995 година, идентификуван е ген NAIP кој го кодира NAIP протеинот (инхибиторен протеин на невронската апоптоза). Бришењето на овој ген, кој е близу до генот SMN, е поврзан со АМС, за што сведочи присуството на хомозиготни мутации во генот НАИП кај 45% од пациентите со тип I АМС и кај 18% од пациентите со тип II или III АМС.
Овој протеин спаѓа во класа на високо конзервирани инхибиторни протеини на апоптозата (AIP) кои помагаат во регулирање на програмираната клеточна смрт. Елиминацијата на овој ген се чини дека е поврзана со тешки фенотипови АМС.
15% од пациентите со АМС имаат мутации во генот BFT2p44 1 .
Во зависност од возраста на почетокот, очекуваниот животен век, дистрибуцијата на мускулна хипотонија и етапниот моторен развој на пациентите, опишани се неколку фенотипови на АМС (види табела подолу), од кои најважни се: акутен инфантилен тип АМС I или Вердниг-Хофман болест), хронична инфантилна (АМС тип II), хронична малолетничка (АМС тип III или Кугелберг-Веландер болест) и форма на возрасни (АМС тип IV). Заедно со нив, исто така се опишани: пренатална форма (СМА 0), вродена аксонална невропатија и спинална мускулна атрофија поврзана со вродена артрокрипоза 1; 3 .
АМС I (акутна мускулна атрофија на 'рбетниот столб или болест Вердниг-Хофман) се јавува околу возраст од 6 месеци и се карактеризира со мускулна атрофија и парализа од' рбетниот потекло. Над 95% од пациентите имаат симетрична, прогресивна мускулна слабост и хипо- или атонија пред возраст од 3 месеци. Хистопатолошки, постои дегенерација на моторните неврони во предните рогови на 'рбетниот мозок и во јадрата на мозочното стебло; симпатичните влакна и пирамидалните снопови се помалку погодени.
При раѓање, може да се забележат цијаноза, артрокрипоза или деформации на скелетот (сколиоза) и зглобовите, како резултат на хипотонија присутна уште од интраутериниот живот.
Атрофијата и парализата еволуираат брзо, првично се појавуваат во мускулите на грбот, а потоа прогресивно се појавуваат во мускулите на ременот, конечно влијаат на дисталните делови на екстремитетите. Мускулната атрофија понекогаш може да биде маскирана со масно ткиво специфично за децата.
Пациентите немаат екстраокуларно оштетување на мускулите, а слабоста на мускулите на лицето е често минимална или отсутна.
Нема лезии во срцевиот мускул, но специфична промена во основниот електрокардиографски ритам се припишува на фасцикулацијата на екстремитетите и мускулите на chestидот на градниот кош.
Кај дете или новороденче, фасцикулациите често се ограничени на јазикот и тешко се разликуваат од нормалните случајни движења. Постурален тремор на прстите се забележува само повремено во АМС I. Остеотондинозните рефлекси се укинуваат по повредата на периферниот моторен неврон.
Булбарните лезии се појавуваат неколку месеци или неколку години по почетокот на болеста, што ја одредува неможноста на детето да цица или проголта и конечно респираторна инсуфициенција и смрт.
Повеќето луѓе умираат пред да наполнат две години, но понекогаш индивидуите кои имаат форми на болест кои започнуваат клинички по возраст од 6 месеци можат да преживеат до адолесценција или зрелост.
Во некои случаи, болеста може да предизвика фулминантна мускулна слабост во првите денови од животот. Ваквите тешки манифестации поврзани со рана булбарна дисфункција имаат просечно преживување од 5,9 месеци. Во 95% од случаите, децата умираат поради компликации на болеста до возраст од 18 месеци, но ако добијат респираторна поддршка можат да живеат повеќе од две години 1; 3 .
АМС тип II или хронична мускулна атрофија на 'рбетниот столб (Дубовиц) е најчестата форма на мускулна атрофија на' рбетот. Се манифестира помеѓу 6 и 12 месеци и полека се развива.
Симптомите започнуваат со чувство на слабост во мускулите на долните екстремитети и трупот. Постепено се истакнува чувството на слабост, а детето почнува да има потешкотии при одење. Мускулите на горните екстремитети се погодени во помала мера. Дишењето станува сè потешко како резултат на влијание врз респираторните мускули. Обично мускулите на гркланот и масерните мускули не се засегнати.
Невообичаена карактеристика на болеста е постуралниот тремор што влијае на прстите. Се смета дека ова е поврзано со фасцикулациите на скелетните мускули.
За време на болеста може да се појави псевдохипертрофија на гастрокемиус и мускулно-скелетни деформитети.
Темпото на физички развој е нормално, како и развојот на менталните функции.
Очекуваниот животен век на пациентите со СМА тип II варира од 2 до 30 години, а респираторните инфекции се главната причина за смртта 1; 3 .
АМС тип III или јувенилна спинална мускулна атрофија (болест Волфарт-Кугелберг-Веландер) се јавува по возраст од 18 месеци и има поблаг тек од првите два.
Луѓето со АМС III можат да одат автономно, но често имаат проблеми со качување или спуштање по скалите на возраст од 2-3 години. Долните екстремитети се потешко погодени од рацете. Прогнозата генерално е во корелација со достигнатата максимална моторна функција. Луѓето со АМС III кај кои состојбата започнала пред да научат да одат ја губат способноста за одење до средината на адолесценцијата, додека луѓето кои развиле нормална способност за одење пред појавата на мускулна слабост може да ја одржат оваа способност се трета или четврта деценија од животот.
Прогнозата е генерално добра 1; 3 .
АМС тип IV започнува со мускулна слабост, обично во втората или третата декада од животот. Клиничките манифестации се слични на оние кај АМС тип III. Генерално, текот на болеста е бениген и пациентите имаат нормален животен век од 1; 3 .
Вродената аксонална невропатија има пренатален почеток, кој се карактеризира со силна мускулна слабост, контрактури на зглобовите, диплегија на лицето, офталмоплегија и респираторна инсуфициенција што бара итна ендотрахеална интубација и вентилација. Полихидроамнион и намалени фетални движења се чести манифестации на болеста 3 .
'Рбетната мускулна атрофија поврзана со конгенитална артрогрпоза (вродена артрокрипоза мултиплекс) се манифестира со силна мускулна слабост со пренатална појава (вродени договори на зглобовите вклучуваат најмалку два зглобови). Намалени фетални движења, полихидроамнион и карлична презентација се чести. Обично, децата имаат движења само во екстраокуларните и мускулите на лицето. Смртта се јавува поради респираторна инсуфициенција во првиот месец од животот 3 .
Возраст на почетокот
Време на преживување
настани
СМА 0(Пренатална)