Тиологија и патогенеза на колоректален карцином
Матични клетки на дебелото црево/ректален карцином
Се претпоставува дека аденомите најверојатно произлегуваат од матичните клетки (матични клетки на дебелото црево на мукозата или возрасни матични клетки), од кои 1-5 може да се најдат во секоја крипта на дебелото црево. Понатамошната судбина на аденомот зависи од други фактори, како што се генетска предиспозиција и канцерогени и коканцерогени влијанија.
Аденоми/полипи како претходници на карцином
Прелиминарната фаза на колоректален карцином е аденом на мукозата на дебелото црево. Аденом е пролиферација на мукозниот епител со помала диференцијација од нормалните мукозни клетки, структурни промени во жлездите и обично егзофитски раст што излегува во цревниот лумен (тубуларен или вилозен аденом); поретко станува збор за рамен аденом. Како и со ретко кој друг тумор, дефиниран е молекуларниот развој од аденом до карцином, барем во принцип. Сепак, само мал дел од аденомите се претвораат во колоректален карцином. Преваленцата на аденоми во дебелото црево/ректумот проценета од скрининг студии со колоноскопија е приближно 10% кај 45-50 години, 15% кај 50-75 години и 40% кај над 80 години, со поголема инциденца кај мажите во споредба со жените. Половина од овие аденоми се наоѓаат во дисталниот колон и сигмоиден.
Аденомите во дисталниот колон престануваат да се зголемуваат по 60-тата година од животот, додека процентот на проксимално лоцирани аденоми продолжува да се зголемува. Ова укажува на различни фактори во генезата на аденомите и веројатно исто така на карциномите во различните делови на цревата, што одговара на различните функции на различните делови на дебелото црево и ректумот или составот на цревната содржина.
Следните студии по дијагностицирање на аденом или со целосна ексцизија или само биопсија без понатамошен третман покажаа дека ресекцијата на аденомот го намалува ризикот од подоцна развој на карцином на дебелото црево на ниво на носители на не-аденом - но не го елиминира додека пациентите со задржан аденом имале 8 пати поголем ризик од развој на колоректален карцином.
Времето од откривање на аденом до појава на карцином во аденом може да биде до 15-20 години. Заштитено е дека аденом со дијаметар> 1 см ќе се развие во карцином со веројатност од 15% во рок од 10 години.
Молекуларна патогенеза на секвенцата аденом-карцином
Најважниот чекор во низата генетски настани за развој на карцином е соматска мутација и/или губење на хетерозиготност („Губење на хетерозиготност“, LOH) на хромозомот 5 во регионот на генот АПЦ, кој со тоа се деактивира (глупости мутации и мали Бришење).
Причините за мутацијата можат да бидат епигенетски настани како резултат на канцерогени, како пушење (GSTM1), хетероциклични амини (NAT 1/2) како и недостаток на фолна киселина или намален внес на метионин, како и голема потрошувачка на алкохол со изменета метилација. Во понатамошниот тек може да има мутација на k-ras (хромозом 12q), проследено со понатамошни генетски промени како што е мутација на рецепторот TGF-бета-II и LOH на хромозомот 18q со инактивација на гени супресори на тумори DCC, DPC4, SMAD2.
Преминувањето од доцниот аденом во манифестираниот карцином веројатно е овозможено само со понатамошна мутација, имено LOH на хромозомот 17p и мутација на p53. Табелите 2 и 3 даваат преглед на најважните гени и соматските мутации на онкогените и гени супресори во туморот кај колоректалниот карцином [Вонг-Сеок Ј 2005].
Улцеративен колитис како хронично воспаление на цревата е исто така фактор на ризик како аденом со 20-40 пати зголемен ризик од колоректален карцином. Врските се претпоставуваат дека се засноваат на хронично воспаление и хиперпролиферативен епител како последица на воспаление и уништување, со соодветно активирање на матични клетки или подложност на мутагени настани.
Соматски мутации на онкогени и гени супресори на тумори - спорадични тумори