Употреба на метформин во терапија со стерилитет кај синдром на полицистични јајници - PDF
Универзитетска клиничка болница Улм за гинекологија и акушерство Директор: професор др. медицински Р.Крејенберг Секција Гинеколошка ендокринологија и репродуктивна медицина Раководител: професор др. медицински J. Вајс Употреба на метформин во терапија за стерилитет при синдром на полицистични јајници Дисертација за добивање на докторска диплома по медицина од Медицинскиот факултет на Универзитетот во Улм Зиад Атаси Хамбург 2007 година
Вршител на должноста декан: проф. Клаус Мајкл Дебатин 1. Известувач: г-ѓа проф. C. Brucker 2-ри известувач: проф. Д-р. Д-р Х. Шрајбер: 19 јуни 2008 година
На моите драги родители и мојата драга сопруга
Содржини Ознака за глава Содржина на страницата Кратенки . I III 1 Вовед 1 1.1 Дефиниција и значење на стерилност . 1 1.2 Терапија со стерилитет со гонадотропини . 1 1.3 Синдром на полицистични јајници (PCOS). 2 1.4 Прашања и цели на работата 7 2 Пациенти и методи 9 2.1 Пациенти 9 2.2 Тек на студијата. 11 2.3 Собирање на податоци . 15 2.4 Апликација за етика . 16 2.5 Статистички анализи. 16 3 резултати. 18 3.1 recfsh доза . 18 3.2 Времетраење на стимулацијата . 20 3.3 Мерења на телото и крвен притисок. 21 3.4 Ендокринолошки проценки 33 3.5 Серумски липопротеини, липиди и холестерол . 48 3.6 Гликоза 57 3.7 Отпорност на инсулин. 59 4 Дискусија 62 4.1 PCO синдромот и улогата на инсулин. 62 4.2 Хиперандрогенемија со посредство на инсулин. 62 И.
4.3 Метформин во терапија за стерилитет при синдром на полицистични јајници - можни прашања: 4.4 Употреба на Метформин во третманот на синдром на полицистични јајници - претходни наоди 4.5 Евалуација на нашите сопствени резултати - Упатување на литературата. 74 6 Литература. 75 II
Кратенки BMI DHEAS DBP FSH HDL LDL hmg HOMA IGF IU IVF LH NNR PCO PCOS SBP SHBG VNTR n GnRH recfsh FIA AUC T/H ECLIA RIA IGF ADH IUI Bodymassindex дихидроепиаандростено-синус-синопулус-синус-синопулус-синус-сируп Проценка на моделот на хонаостаза на гонадотропин Инсулин како фактор на раст Меѓународни единици ин витро оплодување лутеинизирачки хормон надбубрежен кортекс полицистични јајници синдром на полицистични јајници систолен крвен притисок врски на глобулин врзан број на тандам повторувања Број на гонадотропин ослободувачки хемомони Имуно анализа Радиоимуноанализа на инсулин како фактор на раст антидиуретичен хормон интраутерино оплодување III
Додека нивото на LH е покачено, нивото на FSH останува непроменето, па дури и намалено. Според Јен, абнормалниот однос на LH/FSH доведува до дефект во зрелоста на фоликулите и до стромална хиперплазија со максимално откривање на хиперандрогенемија и ановулација. Резултатот е трајно производство на естроген преку периферна конверзија од андростендион, кој доаѓа од јајниците и надбубрежните жлезди. Зголеменото ниво на естроген во серумот обично укажува на екстрагландуларното потекло на естрогенот кај жени со синдром на полицистични јајници (10). Оваа прекумерна продукција на естроген ја зголемува чувствителноста на хипофизата кон GnRH и предизвикува намалено ниво на FSH. Според Јен, ова го затвора магичниот круг на синдромот ПЦО (75). Слика 1 го прикажува овој сложен процес на развој на синдромот PCO повторно во форма на дијаграм. Инхибинот се смета за одговорен како понатамошна причина за премногу ниско ниво на FSH (11), чијашто истрага, сепак, не беше дел од студијата. 4-ти
Чувствителност на хипофизата на GnRH LH (фреквенција на секреција; амплитуда) FSH Зголемено ниво на естроген Периферно масно ткиво Андрогени естрогени Јајници Производство на андрогени FSH ароматизација андрозирана индуцирана фоликуларна атрезија Зголемено ниво на андрогени надбубрежна жлезда Сл.1: Патофизиологија на синдромот на полицистични јајници, PCO: LH: Лутеинизирачки хормон, GnRH: Хормон кој ослободува гонадотропин) 5
Целта тука е да се открие до кој степен стимулационата терапија со гонадотропини може да се подобри со претходна терапија или со истовремен третман со метформин. Во оваа студија, беше испитано влијанието на третманот со метформин врз текот на стимулацијата при употреба на recfsh и врз хормоналните и метаболните параметри кај пациенти со стерилитет со синдром на полицистични јајници. Бидејќи бројот на учесници е ограничен, тоа е пилот студија. 8-ми
Табела 1: Профил на пациентот на почетокот на студијата, вкупно колективно (n) 16 Просечна возраст (во години) 28,7 Просечна менструална возраст 12,6 Претходен третман со стерилност 9 Претходна бременост 3 Просечен BMI 30,4 Број на BMI> 27 7 Број на хирзутизам 4 Број на олигоменореа 9 Број на аменореа 2 Број на други патологии на циклусот 4 Број на вкупен тестостерон> 0,86 ng/ml 2 Број на SHBG 3,1 ng/ml 3 Хиперинсулинемија 0 Број на сонографски утврдени полицистични јајници 16 (легенда: БМИ = индекс на телесна маса (кг/м2); Т = вкупен тестостерон; SHBG = Глобулин врзувачки за полови хормони) 2.2 Тек на студијата 2.2.1 Дијагностика Пред почетокот на студијата, пациентите избрани за студијата беа детално информирани за целта и текот на студијата, како и за сите несакани ефекти на метформинот. Општи анамнестички прашања во врска со менструалниот циклус, претходни болести, операции и бремености, како и прашања во врска со земање лекови веќе беа одговорени во текот на редовните 10
Вредностите на инсулин се измерени со помош на флуоресцентна имуно анализа (FIA). Извршено е двојно утврдување за секоја вредност, така што максимално дозволената непрецизност од 8 pg/ml се смета за индикација дека се случила овулација. Со утврдување на нивото на прогестерон, може да се дијагностицира и инсуфициенција на жолтото тело. Во последователниот разговор, било какви несакани ефекти на метформин и општата состојба биле проценети и документирани. 12-ти
2.2.5. Терапија за стимулација со рекомбинантен FSH (recfsh) Доколку не се случи овулација во рок од 35 дена по администрација на метформин или плацебо, стимулационата терапија со рекомбинантен FSH (recfsh) беше иницирана од 35-тиот ден. Оваа постапка е прикажана и шематски на слика 2. Пациентите првично добиваа по 75 меѓународни единици дневно. По 14 дена, ако стимулацијата не била успешна, стапката била зголемена за 75 IU неделно до овулацијата. IUI или закажаниот сексуален однос тогаш се случиле на време. Администрацијата на метформин или плацебо продолжи непроменета за време на стимулационата терапија со recfsh. Ако бременоста не резултираше, истата шема се повтори. Извршени се максимум 3 циклуси. Терапијата со метформин не треба да надминува период од 6 месеци во услови на студија. Метформин 3 x 500 mg/ден или плацебо Без овулација: Стимулацијата започнува со 75 IU recfsh дневно, ден 0 35 максимум 6 месеци Слика 2: Шематски тек на студијата (сл.: IU = меѓународни единици; recfsh = рекомбинантен FSH). 14-ти
За разлика од резултатите од дозата на recfsh, сепак, разликата помеѓу двете групи не беше статистички значајна во однос на времетраењето на стимулацијата. Соодветната истрага на потребната доза на recfsh и времетраењето на стимулацијата покажа дека статистичките маргинални области и средните вредности значително се разликуваат помеѓу лекот и контролните групи. Поврзаните вредности на P од потврдната анализа за групата на метформин покажаа вредност од 0,05 за дозата на recfsh, но покажува дека овде нема значење. (Табела 2) Табела 2. Описна и потврдна анализа за секоја група на плацебо и метформин Мин P25 медијана P75 Макс просечна P recfsh (IU) Metformin 600 830 825 970 1050 870