Успех во третманот со апремиласт

Д-р Барбара Екер-Шлипф, Холцгерлинген

Оралниот инхибитор на фосфодиестераза-4 апремиласт со 20 или 30 mg двапати на ден се покажа како ефикасен и безбеден кај пациенти со умерена или тешка псоријаза на плаки. Ова се резултатите од студијата во фаза IIб со 352 пациенти.

Долготрајниот третман на псоријаза со системски ефикасни биолошки или не-биолошки производи честопати се поврзува со негативни ефекти на лекот, проблеми со безбедноста и подносливоста. Понатамошни проблеми се губење на ефективноста или проблеми со администрацијата (инјекција наспроти орална).

Развојот на лекови кај псоријазата сега е насочен кон пренос на сигнал помеѓу воспалителни клетки како што се Т-клетки и миелоидни дендритички клетки. Биолошките производи се насочени против специфични воспалителни цитокини, на пример, фактор на некроза на тумор алфа (TNF-α) и интерлеукини 12, 17 и 23. Друга цел е фосфодиестеразата 4 (PDE-4), интрацелуларен ензим кој ја влошува секундарната порака на супстанцијата cAMP што резултира во зголемено производство на проинфламаторни цитокини. Во клетките на имунолошкиот систем, вклучувајќи дендритни клетки, моноцити и неутрофили, PDE-4 е доминантна фосфодиестераза. Исто така, се изразува во кератиноцити.

Апремиласт е нов инхибитор на мала молекула на PDE-4 што може да се администрира орално. Супстанцијата делува интрацелуларно и модулира голем број про-воспалителни и антиинфламаторни медијатори. Првичните резултати со животни и луѓе сугерираат дека е ефикасен против псоријаза.

Цел на студијата и дизајн

Фаза IIб, рандомизирана, повеќецентрична, плацебо-контролирана студија ја истражуваше клиничката ефикасност и безбедност на различни дози на апремиласт во третманот на пациенти со умерена и тешка псоријаза на плаки. Студијата беше спроведена помеѓу септември 2008 година и октомври 2009 година во 35 клинички центри во САД и Канада. Беа регрутирани 352 возрасни пациенти кои беа кандидати за фототерапија или системски третман. Неговата вредност на скалата „Индекс на површина и сериозност на псоријаза“ (PASI) (види кутија) беше points 12 поени најмалку шест месеци и најмалку 10% од површината на телото беа погодени од лезии на кожата. Учесниците на студијата беа случајно поделени во следниве групи на третман:

Плацебо (n = 88 пациенти)
10 mg апремиласт (n = 89 пациенти)
20 мг апремиласт (n = 87 пациенти)
30 mg апремиласт (n = 88 пациенти)

Студискиот лек беше администриран орално двапати на ден. Демографските и основните карактеристики беа споредливи во групите за третман. Повеќето од пациентите биле машки, бели и дебели. На 16-та недела, пациентите во плацебо групата беа вклучени во апремиласт 20 или 30 mg двапати на ден. Третманот бил слеп и за студискиот персонал и за пациентите во текот на првите 16 недели. До 16 до 24 недела, обете страни знаеја дека пациентите примаат апремиласт, но дозата сепак беше заслепена. Примарната крајна точка на студијата беше процентот на пациенти кај кои беше постигнато намалување на PASI од најмалку 75% во споредба со почетната вредност на 16-та недела.

ПАСИ

PASI (област на псоријаза и индекс на сериозност) се користи за квантифицирање на симптомите (еритема, инфилтрација и скалирање) и степенот до кој се погодени четирите региони на телото, главата, трупот, рацете и нозете. Со PASI 10% се смета за карактеристика на умерена до тешка псоријаза.

Резултат од студијата

Во 16-та недела од третманот, значително повеќе пациенти во групата 20 и 30 мг апремиласт во споредба со плацебо групата постигнале барем 75% подобрување на PASI (Таб. 1) Во групата 10 mg апремиласт, разликата во споредба со плацебо не беше значајна (Таб. 1).

Табела 1. Пропорција на пациенти кои ја постигнале примарната крајна точка, 75% подобрување на основната вредност на PASI по 16 недели од третманот

Апремиласт 10 мг

Апремиласт 20 мг

Апремиласт 30 мг

Број на пациенти со 75% подобрување на PASI [n] (%)

p-вредност наспроти плацебо

p ≥ 75% подобрување на PASI кај 23,5 и 33,3% од пациентите).

Повеќето несакани реакции на лекот (96%) биле лесни или умерени. Најмалку 5% од пациентите имале вртоглавица, инфекции на горниот респираторен тракт, дијареја, назофарингитис, главоболка, гастроентеритис или диспепсија. Главоболка, гадење и дијареја беа најчести во групата од 30 мг апремиласт; барем половина од овие несакани ефекти се појавиле во текот на првите две недели од третманот и се подобриле во рок од една недела. Вкупно седум сериозни несакани реакции на лекот беа забележани во текот на двојно слепата фаза, две со плацебо и 30 мг апремиласт и три со 20 мг апремиласт. Сепак, ниту еден од овие непожелни ефекти не се должи на апремиласт. Внесувањето на PDE-4 инхибиторот исто така немаше влијание врз резултатите од хематолошки, имунолошки, серолошки или електрокардиографски прегледи.

Заклучок

Првиот орален инхибитор на PDE-4 апремиласт беше очигледен супериорен во однос на плацебо во сегашната фаза II студија во дози од 20 mg или 30 mg двапати на ден во третманот на псоријаза на плаки. Иако не станува збор за компаративна студија, резултатите се слични на резултатите од биолошките „Етанерцепт“ (Енбрел ®) и „Ефализумаб“ („Раптива“, повлечени од пазарот во 2009 година за случаи на прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија [ПМЛ]). Не се случија опортунистички инфекции со апремиласт, несаканите реакции на лекот беа лесни до умерени, а функцијата на црниот дроб и бубрезите не мораше постојано да се следи. Во моментов во тек се понатамошни студии за да се испита долгорочната ефикасност и безбедност на супстанцијата. Употребата на апремиласт во други индикации, на пример, псоријатичен артритис, исто така се разгледува.

извор

Пап К, и др. Ефикасност на апремиласт во третманот на умерена до тешка псоријаза: рандомизирано контролирано испитување. Лансет 2012; 380: 738-46.

Фаза III студија ЦЕЛ 1

Неодамна беа објавени првите податоци за студијата во фаза III ESTEEM 1 [1]. 844 пациенти со умерена или тешка псоријаза на плакета беа вклучени во студијата и беа третирани со 30 mg апремиласт или плацебо два пати на ден. Примарната крајна точка, 75% подобрување на PASI по 16 недели, беше постигната за 33,1% во групата апремиласт во споредба со 5,3% во плацебо групата (p Red.