Адренолеукодистрофија поврзана со Х универзитет за ретки болести
Виолета Стен, Оана Стоиченеску
Клиничка дефиниција
Синоними: болест на Сиемерлинг-Кројцфелд; Меланодермална леукодистрофија; Неонатална адренолеукодистрофија.
Х-поврзаната адренолеукодистрофија е ретка наследна дегенеративна болест која се карактеризира со прогресивна демиелинизација на ЦНС и неконзистентен периферен нервен систем и надбубрежна инсуфициенција што предизвикува ментална ретардација и прогресивна кортикална атрофија на надбубрежните жлезди. Леукодистрофиите се болести кои влијаат на растот и/или развојот на миелин, супстанцијата што ги обвива нервните влакна и во централниот и во периферниот нервен систем. Отсуството на миелин влијае на преносот на нервните импулси. Леукодистрофиите се различни од демиелинизирачки состојби, како што е мултиплекс склерозата, во која миелинот е нормално формиран, но е засегнат од имунолошка дисфункција или други причини.
АЛД е предизвикана од недостаток на пероксизомален ацил ензим КоАсинтетаза (лигаза) или пероксизомална лигноцероил КоАсинтетаза (лигаза) што резултира во акумулација во ткивата и телесните течности на заситени масни киселини со многу долг ланец (особено хексакозаноична киселина (Ц26): тетракозанонска (C24: 0)) поради неможноста да се претворат во естерифицирана форма.
Три фенотипови беа идентификувани кај заболените момчиња. Првиот фенотип е церебрален со почеток во детството на возраст од 4-8 години. Втората клиничка форма, со почеток во зрелоста, е Х-поврзана адреномиелоневропатија (АМН-Х), со поблаг тек. Третата форма, Адисонова болест, се карактеризира со примарна адренокортикална инсуфициенција, со еволуција од двегодишна возраст до зрелост, без очигледно невролошко оштетување. Сепак, обично може да се појави одреден степен на невролошко оштетување, слично на тоа кај АМН.
Околу 20% од бремените жени може да развијат невролошки манифестации слични на оние кај адреномиелоневропатијата, но поблага форма отколку кај заболените мажи, а почетокот е подоцна на возраст од 35 години или повеќе.
Фреквенција на болеста
Инциденцата на болеста е околу 1/15 000-1/20 000 машки субјекти.
Генетски аспекти
АЛД е наследна болест со рецесивно пренесување поврзано со Х-хромозомот, што значи дека мажите се почесто погодени од жените. Карактеристика на овој начин на генетско пренесување е тоа што татковците не можат да ги пренесат на своите синови карактеристиките на Х-хромозомот наместо сите ќерки на погодените мажи. Кај жени кои имаат два Х-хромозома, мутација на генот обично мора да биде присутна кај двете деца да предизвика болест. Меѓутоа, во некои случаи, жените кои носат изменет ген на хромозомот Х може да имаат знаци и симптоми на болеста како возрасни.
Во случај на ALD, генетскиот дефект се наоѓа во долгата рака на X хромозомот (Xq28). Идентификуваниот ген ABCD1 (касета што го врзува АТП) кодира адренолукодистрофија протеин кој пренесува масни киселини со долг ланец (VLCFA) внатре во пероксизомите каде се јавува нивната β-оксидација. Дисфункцијата на овој ген предизвикува акумулација на масни киселини. Точниот механизам со кој високата концентрација на VLCFA предизвикува болест сè уште не е познат, но нивната акумулација е сериозна во погодените органи и неодамнешните студии сугерираат дека тој исто така би имал адренокортикален токсичен ефект врз миелинот.
Во неонатална форма, беше потенциран генетскиот дефект на хромозомот 7q21-q22.
7% од индивидуите со АЛД имаат де ново мутации.
Клинички знаци
Три различни типови на АЛД се опишани кај заболените мажи: мозочен синдром од детството, адреномиелоневропатија и болест на Адисон.
Т.ипул 1. С.мозочен синдром (
35% од погодените лица)
• Почеток на возраст од 4-8 години
• Карактеристики: хиперкинезија, нарушувања во однесувањето со агресија и дезинхибиција, дефицит на внимание, намален учинок во училиштето, па дури и неуспех да посетуваат училиште, диазтрија, тешкотии со просторна ориентација, афазија, тешкотии при голтање, централна глувост, нарушувања на видот (страбизам хемианопсија, повремена диплопија, намалена острина на видот, видно поле, оптичка атрофија), кортикално слепило, конструктивна или облекување апраксија, непостојани епилептични напади, промени во мускулниот тонус, особено спастицитет, хемиплегија, атаксија.
• Симптоми на адренокортикална инсуфициенција: хипотонија за време на новороденче, губење на тежината, мускулна атрофија, губење на апетит, хиперпигментација на кожата.
• МНР на мозокот покажува непропорционални промени со благи клинички оштетувања
• Еволуцијата е прогресивна во рок од шест месеци до 2 години смрт што се јавува во променлива возраст.
Т.ипул 2. А.drenomyelopathy (ИМАМН) (
40-45% од погодените лица)
• Прогресивен почеток на дваесет години
• Карактеристики: пореметувања во одењето, спастицитет, парапареза, длабоки нарушувања на чувствителност, нарушувања на урина и сексуална дисфункција, 10-20% од случаите имаат когнитивни дисфункции и тешки еволутивни нарушувања во однесувањето
• Симптоми на адренокортикална инсуфициенција, 40-45% покажуваат разни мозочни промени на МНР.
Т.ипул 3. Болест А.Ддисон (
10% од погодените лица)
• Можен почеток од две години до зрелоста (често 7 години)
• Карактеристики: необјаснето повраќање, хипотонија, губење на тежината, можна кома, хиперпигментација на кожата како резултат на прекумерна секреција на АЦТХ; Со текот на времето, тие можат да покажат симптоми слични на AMN5-10% од заболените мажи кои покажуваат поретки форми, со променливи клинички манифестации, со почеток во детството или зрелоста (Тип 4, 5, 6, 7, 8).
20% од нив развиваат благи или умерени форми на спастична парапареза во зрелоста. Нема адренокортикално оштетување.
Affectedените погодени од АЛД се малку во споредба со мажите. Тие покажуваат симптоми слични на симптомите на НМА, ретко со адренокортикална дисфункција. Многу ретко тие покажуваат знаци на церебрален синдром со почеток во детството.
Неонаталната форма е исклучително ретка, влијае на двата пола со автосомно рецесивно пренесување. Започнува кратко по раѓањето и се карактеризира со конвулзии и одложен моторен развој, хиперпигментација на кожата, чести респираторни инфекции и развој на промени во мускулниот тонус (вкочанетост, деформитети), нарушувања при голтање и кома, смрт која се јавува во раното детство. Понекогаш може да се развие само со знаци на адренокортикална инсуфициенција.
Воспоставување на дијагнозата. Дијагностички методи
• Истакнување на покачените нивоа на VLCFA во плазмата, црвените крвни клетки, леукоцитите
• Биопсија на кожата и култури на фибробласт кои покажуваат покачени нивоа на VLCFA, хексакозанонска киселина и зголемени стапки C26: O/C22: O и C24: O/C22: O
• МНР на мозокот со карактеристичен изглед
• Низок мотор и чувствителен VCN
• Нарушено зголемување на нивото на кортизол во плазмата (одговор на ACTH)
• Генетски тестови за анализа на погодениот ген
• АЛД протеин: кај приближно 70% од носителите, АЛД протеинот (АЛДП) е имунонегативен.
• Студии за ДНК-РФЛП (Полиморфизам со должина на фрагментот со ограничување)
Генетски совет
Се препорачува генетско советување за идните родители со семејна историја на ALD. Статусот на носител кај жени може да се дијагностицира во 85% од случаите со утврдување на плазматското ниво на VLCFA или со студии извршени на примероци од ДНК во специјализирани лаборатории. Молекуларна генетска анализа на генот ABCD1 може да се изврши во некои центри и во моментов се користи главно за да се утврди статусот на носител кај жени во ризик и за пренатална дијагноза.
Погодените мажи ја пренесуваат генетската мутација на сите нивни ќерки, но на никој од нивните синови. Во 50% од случаите, бремените жени можат да го пренесат модифицираниот ген за секоја бременост (25% здрави, девојчиња што не носат; 25% носат, девојчиња кои не влијаат на нив; 25% здрави момчиња; 25% момчиња заболени). Мажите кои ја наследиле генетската мутација ќе бидат погодени, додека жените ќе станат носители и обично само малку погодени.
Важно е да се знае дека различни фенотипови на оваа болест можат да коегзистираат во исто семејство
Пренатална дијагноза
Можно е дека вообичаената постапка е да се утврди полот на фетусот врз основа на хромозомска анализа на феталните клетки добиени од хорионски ресички на 10-12 недела од бременоста или со амниоцентеза во 15-18 недела од бременоста. Ако утврдениот кариотип е 46XY и генетската мутација што ја предизвикува болеста е идентификувана кај членовите на семејството, ДНК во феталните клетки може да се анализира за да се утврди можната мутација.
Ако молекуларните генетски тестови не се достапни, тогаш нивоата на VLCFA може да се измерат во амниоцитни или хорионски ресички култури.
Генетска дијагноза пред оплодување може да се користи во семејства каде што е идентификувана генетска мутација кај заболено семејство или кај оние кои ќе одлучат да оплодат само женски ембриони за да се избегне можноста за раѓање на заболено момче.
Еволуција и прогноза
Во случај на новородени форми, смртта се јавува рано во детството. Формите со почеток во детството постепено преминуваат во вегетативна состојба за околу 2 години од почетокот на невролошките симптоми, детето може да преживее во оваа состојба до 10 години. Формите со доцен почеток имаат побавна еволуција.
Адренокортикалната функција треба периодично да се проценува кај мажи со АЛД, чија првична проценка покажа нормална адренокортикална функција.
Долгорочната еволуција на случаи дијагностицирани рано и третирани со диета и/или трансплантација на коскена срцевина во моментов е непозната.
Можности за третман, нега и следење
Иако во моментов се познати многу аспекти на оваа болест, сè уште не е достапен ефикасен третман за да се стори деструктивниот процес.
Третман на манифестации: администрација на стероиди кај пациенти со адренокортикална инсуфициенција (нема ефект врз невролошко оштетување)
• поддршка од родители, психолошка и образовна поддршка
• семејно советување, физикална терапија
• третман на уролошки компликации, инфекции, епилепсија, спастичност
Третман во раните фази: трансплантација на коскена срцевина за деца и адолесценти со тип 1 болест кај кои се откриени мозочни промени на МНР, но кои имаат минимални психолошки промени (IQ> 80) и нормален невролошки преглед. Не се препорачува за оние со тешка невролошка дисфункција и коефициент на интелигенција